最新报道！2例抗AP3B2小脑共济失调新病例免疫介导性小脑共济失调是一种罕见但可治疗的自身免疫性神经系统疾病，通常与针对神经元抗原的自身抗体相关联。目前已发现部分被认为是该疾病的可靠生物标志物的自身抗体（虽然有些具有提示性临床表现的患者并不携带任何可检测的自身抗体）。除了众所周知的抗体外，还存在一些在传统商业检测中未被检测到的罕见抗体，其作为诊断标志物的可靠性尚需更多研究。 1989年，一种名为抗-NB抗体的新型抗神经元自身抗体模式在一名快速进展的小脑共济失调患者身上被发现。抗-NB 抗体的靶标被确定为囊泡外被膜适配蛋白β-NAP ，后来被重新标记为适配蛋白-3B2 (AP3B2)。除了亚急性共济失调外，一项回顾性系列研究报告了10例病例，显示患者还可能出现其他症状，包括脊髓神经病、感觉神经病和自主神经功能失调。由于可用的临床数据稀缺，患有抗-AP3B2抗体（AP3B2-IgG）的患者的临床谱和预后仍未明确。在这里，本文作者团队报告了两名患有进行性小脑共济失调并且AP3B2-IgG阳性的新患者，其中包括首次描述的儿科病例。  病例1 一名73岁功能独立的吸烟男性，因为8个月来进行性的步态障碍，并在过去3周需要使用助行器，下肢感觉异常和言语不清而就医。自述过去2个月体重减轻了12公斤。神经系统检查显示四肢测量障碍、步态共济失调、水平左眼眼球震颤和构音障碍（国际合作共济失调量表评分，ICARS (6)；得分：52/100），但没有运动、感觉或认知（MMSE 28/30）缺陷。脑部和脊柱磁共振成像（MRI）显示轻度血管性脑白质病和严重的腰椎管狭窄。脑脊液检查显示白细胞计数增加（10个/mm3）和蛋白水平升高（162 mg/dL）。全身正电子发射断层扫描（PET）结果正常。临床发病后18个月，患者出现进行性左下肢无力伴随神经根痛和神经源性跛行。然而，腰椎管狭窄手术干预后，感觉和无力症状有所改善，而肢体不协调和言语障碍持续存在但没有恶化。复查脑脊液显示阳性寡克隆带；脑MRI显示轻度小脑萎缩。虽然考虑到可能是免疫介导的病因，但由于临床稳定，未开始治疗。临床发病后三十个月，小脑症状保持稳定，临床监测未发现肿瘤。 病例2 一名10岁女孩因出现步态不稳、四肢共济失调而就医，主要表现为右侧运动失调、意向性震颤、水平性眼球震颤伴有视物抖动、恶心和呕吐（ICARS评分：50/100）。症状持续了6个月。患者的病史显示患有全身性发热性癫痫，已经多年未治疗，处于缓解状态。临床症状发作后7个月进行脑MRI扫描未显示异常；核型和共济失调基因检测未发现任何异常。临床发作后18个月，症状持续恶化，患者出现完全小脑综合征。随后，脑脊液分析显示寡克隆性IgG脑脊液内合成，白细胞计数正常（3个/mm3），蛋白水平正常（62 mg/dl）。患者被诊断为可能免疫介导性小脑共济失调。经过三个月的静脉免疫球蛋白治疗后，肢体运动和步态有轻微改善（ICARS评分：41/100）。复查大脑和脊柱MRI显示小脑蚓部萎缩，脊髓正常，而复查脑脊液显示鞘内寡克隆IgG持续合成。由于反应不完全，患者随后接受了利妥昔单抗的治疗。9个月后，患者有轻度改善，但ICARS评分保持在39/100。经过超过3年的临床随访，未发现肿瘤。  图1 使用患者样本（患者1的脑脊液和患者2的血清）对大鼠脑切片进行免疫染色，显示神经元的胞浆和树突染色模糊，浦肯野和小脑颗粒染色特别强烈.大脑皮层、小脑皮层分子层、小脑深部核、海马、丘脑和基底神经节中的神经元也被染色. 对两例患者的样本（患者1脑脊液样本，患者2血清样本）进行大鼠脑切片免疫染色显示，发现神经元的胞浆和树突染色强烈。大脑皮层、小脑皮层分子层、小脑深部核、海马、丘脑和基底神经节均有染色，但浦肯野和小脑颗粒细胞染色尤其强（图1）。值得注意的是，浦肯野细胞的胞质染色在靠近质膜的外围更为强烈。进行了特异性线条印迹和FCBA（图2），确认了AP3B2-IgG的阳性（终点稀释：患者1的脑脊液为1/600；患者2的血清为1/192,000）。对375名疑似免疫介导神经系统疾病患者和165名对照进行的测试结果为阴性。患者1的脑脊液中的抗AP3B2抗体主要为IgG1，患者2的血清中为IgG1和IgG2（图2）。  图2 基于FCBA和免疫印迹实验，证明患者1的脑脊液（CSF）和患者2的血清中存在抗AP3B2抗体（图示为FCBA结果）。 在本研究中，作者团队报道了两名AP3B2-IgG阳性的进行性小脑共济失调患者，包括迄今为止报道的第一例儿童患者。鉴于疾病的进行性表现，最初并未考虑免疫介导的起源。两名患者的诊断检测结果相似，显示出脑脊液炎症和随访时轻度小脑萎缩，没有其他相关发现。 先前报告了11例共济失调和AP3B2-IgG阳性患者（中位年龄41岁；女性7/11，63.6％）。尽管AP3B2-IgG对神经外胚层肿瘤细胞系有反应，但IgG可能并不表明副肿瘤疾病，因为只有两名先前报道的患者有癌症史（肾癌和B细胞淋巴瘤），但与神经系统疾病没有明确的时间关系。与这些先前的发现一致，这里介绍的两名患者在至少2年的随访中未检测到恶性肿瘤。 先前发表的患者中，有5例是小脑共济失调（n = 5），另外5例是外周神经病变（n = 5），有或没有脊髓受累（小脑共济失调伴脊髓损伤，n = 2，外周神经病变伴脊髓损伤，n = 3），临床过程为亚急性，几周后达到稳定期（图3，其中一例患者数据不可用）。相比之下，本文描述的两例患者表现为纯小脑综合征，类似于首例报道的病例。值得注意的是，这两例患者病程缓慢进展，分别在临床发病后8个月和18个月达到稳定期，表明缓慢进展的共济失调不应排除免疫性起源。  图3 携带AP3B2-IgG抗体的患者的临床表现，来自先前报道的11名患者（其中一名患者的数据不可用）和本文描述的两名患者。 在先前报道的病例中，接受免疫疗法的五名患者中没有一个有所改善，但其中三名神经状态保持稳定。与目前病例类似，所有先前患有小脑共济失调且进行脑部磁共振成像检查的患者（n = 4）在随访时均显示小脑萎缩。有趣的是，这里的一名患者病情是自限性的，并在近3年的随访中保持稳定；而另一个通过免疫疗法（静脉免疫球蛋白和利妥昔单抗）得到改善。后者的案例强调了尽早检测和治疗免疫介导的小脑共济失调患者的重要性，理想情况下是在小脑萎缩发展之前。从这个角度来看，对疾病特异性抗体如AP3B2-IgG的商业检测可能被证明是无价的。 有趣的是，AP3B2是一个囊泡外壳适配器蛋白的一个神经元限制性亚基，参与了质膜上网格蛋白包被的囊泡的形成。它在轴突和树突中富集，并参与产生突触囊泡。因此，AP3B2-IgG与免疫介导的小脑共济失调相关的大多数自身抗体不同，后者通常靶向参与小脑可塑性的谷氨酸/钙通路蛋白，如mGluR1、Homer-3、ITPR1、PKCγ和CARP VIII。AP3B2-IgG与蛋白的C端多肽段结合，在本次的病例中，主要是IgG1亚型（患者1的脑脊液和患者2的血清）和IgG2亚型（患者2的血清）。值得注意的是，大多数与副肿瘤神经系统综合征相关的自身抗体（如Hu或Yo抗体）与IgG1同型相似。由于缺乏跨膜结构域，据推测AP3B2可能无法被细胞外抗体所接触；因此，AP3B2-IgG很可能是非致病性的。 总之，作者团队报告了两名患有与AP3B2-IgG相关的缓慢进行性小脑共济失调的新患者，其中包括首例报道的儿童病例。由于患者可能通过免疫治疗获得改善，因此早期识别抗体至关重要。需要进一步研究以更好地描述AP3B2-IgG的临床谱和预后。 参考文献：The expanding spectrum of antibody associated cerebellar ataxia: report of two new cases of anti AP3B2 ataxia。 |
