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AD治疗新希望丨国家药监局批准仑卡奈单抗注射液上市

根据我国国家统计局 2023 年数据,我国 60 岁及以上人口为 2.8 亿,约占总人口的 19.84%,其中 65 岁及以上人口为 2.1 亿,约占总人口的 14.86%,我国已快速进入了深度老龄化社会。阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,以下简称 AD)是老年期痴呆最常见的类型,约占老年期痴呆的60%-70%,是导致老年人丧失日常生活能力的最常见的疾病之一。我国目前有 AD 患者约 983 万,疾病负担严重,给家庭和社会带来沉重的医疗、照料和经济负担。预防和减缓老年痴呆发生,切实增强老年人的健康获得感,促进健康老龄化,是健康中国建设的重要内容。


图1.我国不同年龄组老年人阿尔茨海默病及其它痴呆患病率变化趋势(摘自参考文献1)


AD的病理特征主要表现为脑内含有:①以淀粉样蛋白(amyloid-beta, Aβ)为主要成分的沉积于细胞外的神经炎性斑;②由过度磷酸化Tau蛋白在细胞内聚积形成的神经原纤维缠结。AD 按发病方式分为家族性和散发性,家族性AD多呈常染色体显性遗传,常见致病基因为APP、PSEN1、PSEN2,发病较早,常于65岁之前出现临床症状;散发性AD约占总病例数的99%,多于65岁后出现认知障碍,散发性AD的发病风险约60% - 80%来自于遗传因素,其中载脂蛋白 E ε4(apolipoprotein E ε4,APOE ε4)等位基因是散发性AD的重要风险基因。此外,心血管风险因素和不健康的生活方式等也与患痴呆病风险增加有关。


2018年,美国国家老年研究所和美国阿尔茨海默病协会(NIA-AA)将 AD 从患者无法察觉的大脑变化发展到引起记忆障碍并最终导致痴呆发生的大脑变化过程定义为AD连续病程(AD continuum)。该过程可分为三个阶段:临床前期、MCI 期和痴呆期。临床前期(preclinical AD):在该阶段患者脑内可检测Aβ沉积和(或)Tau病理,但却无明显的认知功能障碍。MCI 期(mild cognitive impairment due to AD):该阶段患者脑内存在AD病理改变,并出现轻微的认知功能减退症状,如记忆、语言和思维问题等,但未达到痴呆诊断标准。痴呆期:当患者的日常生活能力和工作社交能力显著受损后,就进入了痴呆期(包括①轻度痴呆、②中度痴呆、③重度痴呆)。早筛早诊早治并给予综合管理是防治AD的重要措施。其中,前驱期AD(pAD)的诊断与干预是目前临床与医学研究关注的焦点,此阶段包括Aβ阳性的认知功能正常人群,也包括AD源轻度认知损害(MCI)患者,对其及时干预有可能减缓甚至终止向痴呆阶段的进程。


图2.阿尔茨海默病的全程综合管理方案(摘自参考文献1)


图3.pAD的简易筛查流程图(摘自参考文献2)


针对AD的早期干预,近期有一个重要消息。2024年1月9日,国家药监局发布新药上市通知,批准卫材 (Eisai) 申报的仑卡奈单抗(Lecanemab)注射液 (商品名乐意保/Leqembi)上市,用于治疗由AD引起的轻度认知障碍和阿尔茨海默病轻度痴呆。仑卡奈单抗注射液是一种人源化免疫球蛋白IgG1单克隆抗体,可直接拮抗聚集可溶性和不溶性Aβ,从而减少Aβ斑块。作为针对AD病因的突破性靶向药物,此药物的获批将引领AD治疗跨入“对因治疗”新时代。


仑卡奈单抗的推荐剂量为每公斤体重10毫克,每两周给药一次。仑卡奈单抗国内预计定价为每瓶2508元[规格为200毫克(2毫升)/瓶]。按照此定价,60公斤体重的患者月均治疗费用约1.5万元,年治疗费用约18万。


需要注意的是,仑卡奈单抗可引起不良事件,如:淀粉样蛋白相关影像异常伴脑微出血、脑大出血或表面铁沉积(ARIA-H);淀粉样蛋白相关成像异常伴水肿或渗出(ARIA-E)。ARIA-E 和 ARIA-H 在 ApoE ε4 携带者中比在非携带者中多见,在 ApoE ε4 纯合子中出现的频率比 ApoE ε4 杂合子中高。



患者使用仑卡奈单抗治疗前,需要进行以下三类检查:

✦ 临床诊断与评估:在使用仑卡奈单抗前,医生首先要进行诊断评估,以确诊患者的认知障碍是由阿尔茨海默病引起的,而非其它疾病。

✦确认患者大脑是否存在淀粉样蛋白:仑卡奈单抗是靶向淀粉样蛋白的,因此需要确认患者大脑中是否存在需要被清除的淀粉样蛋白。

✦必要的基因检查排除脑出血与脑肿胀风险:例如携带一个或两个APOE ε4基因的患者,其脑出血和脑肿胀的风险更高。



海默医学可以提供AD相关β淀粉样蛋白(Aβ)等标志物检查和APOE基因检测服务,助力临床仑卡奈单抗用药前检查和辅助用药后效果监测。


药物获批公布网址1:

https://www.nmpa.gov.cn/zhuanti/cxylqx/cxypxx/20240109192251169.html


药物获批公布网址2:

https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20240109140359178.html



参考文献:

1.徐勇,王军,王虹峥,王延江,刘肇瑞,郁金泰,周知,彭丹涛,顾栢俊,李坤成,侯清华,马辛,王晓明,王志稳,王惠芳,汤彬.2023中国阿尔茨海默病数据与防控策略[J].阿尔茨海默病及相关病,2023,6(3):175-192.

2.中华医学会神经病学分会痴呆与认知障碍学组,中国医师协会神经内科医师分会认知障碍疾病专业委员会.前驱期阿尔茨海默病的简易筛查中国专家共识(2023年版)[J].中华神经医学杂志,2023,22(5):433-444.

3.Van Dyck C H, Swanson C J, Aisen P, et al. Lecanemab in early Alzheimer’s disease[J]. New England Journal of Medicine, 2023, 388(1): 9-21.



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