文献摘录【CIDP】丨郎飞结区和结旁区相关蛋白抗体研究进展慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）是一种由细胞免疫和体液免疫共同介导的、累及周围神经系统的慢性自身免疫性疾病，常见临床表现为肢体无力和感觉障碍，电生理和病理检查以脱髓鞘为主要特征。CIDP属于罕见疾病，各个年龄均可发病，高峰期在40~60岁，也有儿童甚至新生儿发病的报道，男性略多于女性。典型的CIDP表现为持续性进展超过8周的对称性四肢无力和感觉障碍，少数患者可表现为急性起病的形式或症状不对称的变异型。 世界范围内，郎飞结区和结旁区相关蛋白抗体在CIDP患者中总体的阳性率为10%~15%。（备注：欧洲最新指南提出将抗郎飞结区和结旁区蛋白抗体阳性的CIDP排除出CIDP谱系，将抗郎飞结区和结旁区蛋白抗体阳性疾病称为自身免疫性郎飞结病，该意见尚未得到全球范围内的响应和认可。） 01 发病机制进展 近年来针对CIDP发病机制的一个重要进展是抗郎飞结区和结旁区蛋白抗体的发现，这些靶蛋白包括位于郎飞结区的神经束蛋白NF186/NF140、位于结旁区的NF155、接触蛋白1（CNTN1）及接触蛋白相关蛋白1（CASPR1）。 其中NF186/NF140通过与施万细胞微绒毛上的神经元细胞黏附分子（NrCAM）结合以维持郎飞结的稳定和Na+通道的聚集，而NF155与CNTN1和CASPR1共同形成复合体，其作用是将结区的Na+通道和近结旁区的K+通道分隔开来，并将髓鞘锚定在轴突膜上。图1是郎飞结各区域分子结构示意图。  动物实验结果表明，抗结区和结旁区蛋白抗体可以直接与周围神经中的靶蛋白结合、破坏郎飞结区和结旁区的结构稳定性，从而引发周围神经脱髓鞘。临床资料表明，抗结区和结旁区蛋白抗体阳性与抗体阴性的CIDP患者在临床表现、对免疫治疗的疗效上存在一定的差异，例如：50%~80%的CIDP患者中可出现双上肢远端的姿势性震颤和动作性震颤，而抗NF155 IgG阳性和抗CNTN1 IgG抗体阳性CIDP患者可出现头部和下肢的震颤；抗NF155 IgG阳性的CIDP好发于年轻人；抗结区和结旁区蛋白抗体阳性的CIDP通常对激素和血浆置换敏感，而对IVIG疗效较差。此外，CIDP患者中结区和结旁区蛋白抗体以 IgG4亚型为主，与其他类型IgG抗体的区别在于IgG4抗体不能激活补体。 目前常用的结区和结旁区相关蛋白抗体检测方法包括基于细胞底物的实验（CBA）法、基于组织底物的实验（TBA）法和酶联免疫吸附测定。基于CBA法，一项日本的队列研究发现，18%（9/50）的日本CIDP患者抗NF155 IgG阳性，而一项来自法国、西班牙、意大利的多中心研究发现仅4%（9/246）的患者抗NF155 IgG阳性。也有文献曾报道中国CIDP患者中抗NF155 IgG的阳性率为21%（6/29，TBA联合CBA法）。 02 临床表现研究进展 除常见临床表现之外，部分CIDP患者常伴有其他少见的症状（以抗郎飞结区/结旁区抗体阳性患者多见）。对于起病较急、病程超过4周仍进展者，需要注意检测抗郎飞结和结旁抗体，排除自身免疫性郎飞结病的可能。  03 电生理表现研究进展 神经电生理检查是诊断 CIDP 的主要手段。然而，Liberatore 等在 535 例确诊的 CIDP 患者中发现，约 12.5%的患者电生理检查结果不符合欧洲神经病学会/周围神经协会诊断标准，但根据脑脊液结果、复发病程及对免疫治疗有效等支持诊断依据依然可以做出诊断。Chaudhary等发现在导致 CIDP 误诊、漏诊的因素中，电生理检查判断失误是其主要原因。 自身免疫性郎飞结病的电生理髓鞘病变表现是源于郎飞结或结旁的髓鞘与轴索在交界处分离，导致跳跃式传导受限，而并非髓鞘脱失和再生的结果。在神经电生理未见异常或不满足 CIDP 诊断标准的可疑患者中仔细评估患者病史和临床表现，排除其他可能导致神经病变的病因，积极寻找可能的 CIDP 支持性诊断证据，能够极大地减少误诊，从而使患者得到及时、有效的治疗。 04 治疗进展 临床资料表明，有20% 的CIDP患者为难治性，即对包括皮质类固醇、IVIG、血浆置换及免疫抑制剂/调节剂在内的2种及2种以上的治疗效果不明显甚至无效。
免疫吸附：皮质类固醇和传统的血浆置换在 CIDP 治疗中的应用并无实质性的研究进展，主要关注IVIG和血浆置换的替代治疗——免疫吸附。免疫吸附是近些年兴起的一种CIDP新型治疗方式。目前认为其可以作为血浆置换的替代性治疗，其优势在于能够通过吸附器选择性地清除免疫球蛋白，而其他血浆蛋白如凝血因子得到了最大限度的保留，并且免疫吸附不需要白蛋白作为置换液回输入体内，从而减少了出血和过敏反应等并发症的发生概率，但因价格昂贵而临床应用并不广泛。有研究者认为免疫吸附对抗郎飞结区/结旁区抗体阳性的CIDP患者治疗效果最好，但Davies等发现抗体是否阳性与治疗效果不存在必然联系。 单克隆抗体及其他：单克隆抗体是指由单一B细胞克隆产生的抗单一抗原表位的抗体，具有高度特异性，目前临床上已经用于治疗CIDP的单克隆抗体包括利妥昔单抗（RTX）、奥瑞珠单抗（ORC）、奥法妥木单抗（ofatumumab）、阿妥珠单抗（obinutuzumab）、纳他珠单抗（natalizumab）等，其中以针对CD20靶向性清除B细胞的RTX在CIDP中的治疗应用最为广泛。与传统的血浆置换和IVIG相比，RTX治疗减少了输液频率且费用大大降低，但个别患者在RTX治疗后出现抗RTX抗体而导致其治疗效果欠佳。国内外研究发现，抗郎飞结区/结旁区蛋白抗体阳性的CIDP患者往往IVIG治疗效果差，该类CIDP患者使用RTX后体内抗体滴度明显降低，症状显著改善且预后良好。
结语：自身免疫性抗体和巨噬细胞共同介导了CIDP患者周围神经中脱髓鞘的过程。抗郎飞结区和结旁区蛋白抗体阳性的患者表现出与抗体阴性患者显著不同的临床特征和免疫治疗反应，使得CIDP的临床分型及诊治更加复杂多样。 |
