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《2022中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识》解析

中华医学会神经病学分会神经免疫学组:

国内中枢神经系统自身抗体检测方法学的选择和判读依据尚缺乏适合的标准或指导性规范,迫切需要规范实验室诊断以更好地指导临床实践。

本篇共识主要针对CNS炎性脱髓鞘疾病和自身免疫性脑炎的抗体检测给出指导性建议。

CNS炎性脱髓鞘疾病

不同的CNS炎性脱髓鞘病的发病机制及病理表现均不同,临床医师需结合患者临床及影像学特征,尽早完善临床实验室相关检查以助于明确诊断、制定治疗策略。


1. 常见CNS炎性脱髓鞘疾病的病理改变:

M   S:脑白质内多时相、多灶性病变或硬化斑,髓鞘脱失、轴索相对保存及髓鞘再生,小静脉周围巨噬细胞和T细胞浸润。


NMOSD:其病理基础与MS不同,以星形胶质细胞自身免疫性损伤为主,继发脱髓鞘改变。NMOSD主要病理改变为脊髓白质与灰质的脱髓鞘及硬化斑块,局部坏死和空洞形成,AQP4缺失,急性轴突损伤,伴血管周围炎症如中性粒细胞及嗜酸性粒细胞浸润,IgG、IgM沉积和补体激活。


MOG-AD:为抗体介导的少突胶质细胞受损,继发性髓鞘脱失及轴索损伤。该病病理特点为常累及视神经及脊髓、脑桥及丘脑,小静脉周围出现T细胞及巨噬细胞浸润,并伴免疫复合物沉积。


ADEM:主要病理改变为大脑、脑干、小脑、脊髓存在播散性的脱髓鞘改变,以皮质下白质受累明显。其特征性改变为静脉周围的局灶性脱髓鞘病灶,伴有T细胞(为主)和B淋巴细胞浸润,偶见浆细胞和粒细胞。可继发急性轴索损伤。


2.   CNS炎性脱髓鞘病特异性抗体的检测问题:

A. 临床症状与检测结果不符:

如果发现患者临床症状符合NMOSD,但AQP4抗体阴性,则需要注意疾病的复杂性以及检测方法的局限性等因素影响。

首先需要联系实验室或其他第三方检测机构进行复测,如果结果仍为阴性,则可能有以下3种原因:

(1)血清中AQP4抗体水平过低而无法被检测到(如血浆吸附后);

(2)该类患者可能具有不同的AQP4反应肽段序列;

(3)患者可能具有其他致病性抗原靶点,而非AQP4抗原识别。

早期或临床及影像特征不典型的病例:建议完善检查,注意鉴别,并进行动态随访复测抗体,查找相关支持或排除证据。


B. 抗体滴度:

MOG-AD:建议在解释非典型症状的低滴度(界限值1∶20)患者时要谨慎,会存在一定临床不符。


MOG抗体存在于某些ADEM、CIS和MS中(参考文献:附录13-14)。

MOG抗体更特异性地存在于儿童ADEM患者的血清中,有部分血清滴度取决于疾病活动和治疗状态,在长期随访过程中,研究者发现儿童ADEM患者中抗体滴度会逐渐降低甚至转为阴性,其下降趋势往往提示ADEM患者良好的临床预后,但在NMOSD或MS患者中,滴度多数持续在原有水平波动且出现了再次增高。

临床复发MS患者和无症状钆增强病变患者的MBP的水平先升高,后在复发后1周内迅速下降,MBP可成为其病情进展的新型生物学标志物,但其也可出现在其他疾病患者和健康人群中。


C. 抗体检测方法:

对于临床高度怀疑的CNS炎性脱髓鞘患者,建议尽早完善外周血及脑脊液自身抗体检测。CBA法是最具参考价值和最应优先考虑的检测手段。


自身免疫性脑炎

临床高度可疑AE的患者,建议尽早检测相关抗体,有助于最终明确诊断。

所有AE患者在发病时应进行肿瘤筛查,抗体的类型和不同程度上的临床综合征,决定了潜在恶性肿瘤的风险和类型。肿瘤治疗对于神经系统的改善至关重要。

如果患者存在肿瘤相关的特异性抗体阳性,但最初的肿瘤筛查是阴性,则建议于3~6个月后重复筛查,然后每6个月筛查1次,为期4年。


1. 常见AE的临床特征:

抗NMDAR脑炎:抗NMDAR脑炎主要针对GluN1,针对GluN2B则导致Rasmussen脑炎。抗NMDAR脑炎与肿瘤相关,尤其是畸胎瘤,约占所有伴随肿瘤的95%,主要见于年龄12~45岁的患者,且滴度高于无畸胎瘤的患者。

单纯疱疹病毒脑炎可能会诱发抗NMDAR脑炎,约20%单纯疱疹病毒脑炎的患者数周后出现抗NMDAR抗体阳性。


抗LGI1脑炎:除了常见AE症状,常伴有低钠血症;面⁃臂肌张力障碍样发作(faciobrachialdystonicseizure)在诊断上具有特异性,其IgG4亚型具有主要的致病作用。


抗GABAA受体脑炎:多难治性癫痫发作,大脑MRI可见多病灶病变。约27%的患者存在潜在的肿瘤,主要是胸腺瘤。


抗GABAB受体脑炎:常伴有严重癫痫发作或癫痫持续状态的认知障碍,其他表现包括共济失调和眼阵挛⁃肌阵挛,50%的患者发现小细胞肺癌。


抗AMPA受体脑炎:抗AMPA受体脑炎患者的最典型症状是边缘叶脑炎,包括亚急性发作的意识混乱、定向障碍和记忆丧失、精神症状和癫痫。该病最常见于中年妇女,约70%的患者伴发肿瘤。常见的相关肿瘤包括胸腺癌、肺癌或乳腺癌


自身免疫性GFAP星形细胞病:脑脊液中的GFAP抗体是自身免疫性GFAP星形细胞病的生物标志物。GFAP抗体阳性患者亦可同时合并其他CNS自身免疫性抗体,如NMDAR抗体、AQP4抗体等,且有时可满足AE或NMOSD目前的诊断标准。需要结合临床确定具体的致病抗体。


抗接触蛋白相关蛋白2(CASPR2)脑炎:通常与莫旺综合征有关,这是一种罕见的疾病,常合并周围神经高兴奋性、神经肌强直、自主神经紊乱,有时伴有脑病。还可合并AchR-MG或Musk-MG。


抗IgLON5抗体相关脑病:表现为独特的非快速眼球运动期和快速眼球运动期睡眠障碍,伴有阻塞性睡眠呼吸暂停、间歇性中枢性低通气、痴呆、步态不稳、舞蹈病、构音障碍、吞咽困难、自主神经功能障碍和核上性凝视麻痹,且均存在HLA⁃DQB1*0501和HLA⁃DRB1*1001等位基因,表明对这种疾病的遗传易感性。


抗二肽基肽酶样蛋白6(DPPX)抗体脑炎:神经精神症状、肌阵挛、震颤、惊吓反射、癫痫、僵人综合征和病因不明的前驱性腹泻,可能伴有自主神经失调症状。


抗谷氨酸脱羧酶(GAD)65脑炎:主要表现为神经综合征包括僵人综合征、小脑性共济失调、癫痫和边缘性脑炎。可与其他自身免疫性疾病相关,如胰岛素依赖型糖尿病。


抗代谢型谷氨酸受体(mGluR)1:亚急性起病的小脑性共济失调,部分患者可能伴有偏执、味觉障碍、复视和认知障碍等症状,常见肿瘤有血液系统恶性肿瘤和前列腺腺癌。


抗mGluR5抗体:常伴霍奇金淋巴瘤相关的记忆丧失和精神病。淋巴瘤治疗和免疫治疗对症状改善有效。


2. 实验室检测:

AE患者脑脊液蛋白轻度升高,白细胞计数呈轻中度增多(5×106/L),尤其是淋巴细胞增多且CD19+B淋巴细胞比例高于10%。但脑脊液B淋巴细胞增高也可见于CNS淋巴瘤和神经莱姆病。神经元自身抗体是AE诊断的关键。


A. 本组94%的专家对AE抗体检测的组合的选择建议如下:

(1)临床高度怀疑AE:如果患者经济情况允许,可以选择14项[抗NMDAR、AMPA受体1、AMPA受体2、GABAB受体、CASPR2、LGI1、GlyR1(glyoxylatereductase1homolog)、多巴胺D2受体、neurexin⁃3α、GAD65、mGluR1、mGluR5、IgLON5、DPPX]或者更全面的组合;

如果临床提示AE仅仅作为排除诊断或具有特异性症状的患者,选择常见的阳性率比较高的抗体组合(NMDAR、AMPA受体1、AMPA受体2、GABAB受体、CASPR2、LGI1)会在报告时间、临床决策、患者花费等方面更便捷和实用。

(2)临床症状高度疑似AE,但检测出抗体阴性的患者:84%的专家建议实验室复测,并增加TBA方法作为补充,同时积极寻找其他病因。TBA阴性也不能排除AE可能。

(3)91.3%的专家认为国内在开展高质量自主知识产权的诊断试剂过程中,应注意密切结合临床需求、患者特征和经济情况等,医生和研发人员应通力合作,采用最先进手段,组织全国多中心临床验证,逐步走向自动化生产和判读。


B. 样本选择(本篇明确说明的有):

虽然脑脊液和血清均可用于检测AE抗体,但不同亚型的AE抗体对于血清和脑脊液的敏感度不同。目前认为样本敏感度不同与样本稀释倍数、抗体是否鞘内合成以及是否伴发肿瘤有关;不同患者血清和脑脊液中抗体谱可能存在差异。


脑脊液阳性:NMDAR(临床复发与脑脊液滴度升高相关,特异度100%)、GFAP(特异度94%)、抗GABAB受体脑炎和抗AMPA受体脑炎。


血液阳性:LGI1、抗CASPR2脑炎和抗GABAA受体脑炎、GlyR1、多巴胺D2受体、neurexin⁃3α抗体;

对于合并肿瘤的AE患者,由于肿瘤刺激外周抗体的产生,在血清中更易检测到抗体。

临床目前认为血液样本滴度大于1∶32且具有较典型的临床特征可确诊,低于1∶32需结合临床。


脑脊液和血液都阳性:mGluR1、mGluR5、IgLON5、DPPX抗体十分罕见,一般以血液和脑脊液同时阳性为判读标准。


C.   特殊结果的判读和滴度与预后的相关性:

多重抗体阳性或者抗体叠加现象的诊断意义需要结合临床的具体情况予以分析。本组中有81.4%的专家认为AE患者治疗恢复期需要长期监测抗体滴度,建议3~6个月复查。

阴性检测结果并不排除免疫介导性疾病,非特异性背景信号可能导致假阳性检测结果。免疫治疗也可能干扰检测结果。

因此,对于检测结果应谨慎解释,并结合临床实际情况。尽管临床症状消失,抗体可能仍然呈阳性,所以临床医生应该关注患者的治疗效果而不是抗体滴度。


I. 抗体叠加现象及责任性抗体的判读:

多重抗体阳性患者比较少见;多重抗体阳性或者抗体叠加现象的诊断意义需要结合临床的具体情况予以分析,合并副肿瘤性抗体一般提示潜在的肿瘤,并可能提示其预后较未叠加副肿瘤性抗体患者差;多重抗体阳性可能影响治疗和预后,一般情况AE合并脱髓鞘抗体时急性期需要更强的免疫治疗,其预后遗留神经功能损伤更严重。

II. 自身抗体滴度与治疗及预后的关系:

可能与治疗、肿瘤合并风险、疾病预后等相关,但需要结合不同情况来具体分析,目前存在较大争议。


总结与展望

未来随着技术的不断革新,神经免疫实验室检查:一方面将着力于提升现有检测方法的特异度和敏感度,通过不同靶抗原亚型比较选择最优组合、利用分子生物学手段提高靶抗原表达量及稳定性、利用创新染料放大生物信号提升结果判读敏感度及人工智能辅助结果判读等。

另一方面:可基于神经免疫疾病队列开展多组学驱动(omics⁃driven)的个体化新体液标志物筛选,通过大数据人工智能分析,建立规模化专业化的临床生物标志物开发体系,进一步扩展和完善神经免疫疾病体液标志物谱,用于疾病鉴别诊断、病程监控、疗效预后评估、药物靶点筛选等。


参考文献:

中华医学会神经病学分会神经免疫学组.中枢神经系统自身免疫性疾病相关抗体检测专家共识2022.中华神经科杂志,2023,56(03):257-268.



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