Tel:400-969-9938

重视脑淀粉样血管病相关炎症的诊治丨临床必备!

导读:

脑淀粉样血管病(cerebr alamyloid angiopathy,CAA)是由β-淀粉样蛋白(β-amyloid protein,Aβ)在软脑膜、皮质小动脉和小静脉中沉积引起的血管病。Aβ是由淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein,APP)经β-分泌酶和γ分泌酶先后切割产生的含有39~43个氨基酸的多肽。Aβ根据氨基酸残基片段的数量命名,最常见的为Aβ40和Aβ42。

在多数情况下,CAA是一种与高龄相关的非炎性疾病,主要表现为脑叶出血、多发性微出血、白质脑病和痴呆。然而,软脑膜和皮质动脉和静脉中沉积的Aβ也可引起炎性反应,称为CAA相关炎症(cerebral   amyloid angiopathy related inflammation,CAA-RI)。其临床表现既可与CAA重叠,又有其自身特点,且可能对糖皮质激素等治疗产生反应。因其少见、特殊而不为人熟知,有必要引起临床上的重视。


一、流行病学

目前国内外CAARI的报道不多,确切的发病率和患病率统计资料不甚明确。一项脑血管病调查显示,CAARI的患病率为0.13/100000,发病的中位年龄为75岁,平均发病年龄约67岁,较CAA低,较原发性中枢神经系统血管炎(PACNS)高。


二、病因及机制

目前CAARI病因及机制尚未完全阐明,主要认为与Aβ沉积和免疫炎症相关。目前认为,有关CAARI可能的发病机制有3种;(1)血管壁中的Aβ沉积和血管炎症两者偶然共存;(2)血管壁中的Aβ沉积促进血管炎;(3)炎性反应促进Aβ的血管壁沉积。对于第一点来说,炎症和Aβ在CAARI患者中始终同时存在,它成立的可能性似乎不大。


2.1血管壁中的Aβ沉积促进血管炎

目前Aβ沉积与炎性反应因果关系似乎并不明确,但目前更多观点似乎更支持Aβ诱导炎性反应的发生。有研究发现,在CAA患者中,Aβ可以诱导血管内皮细胞炎症及神经变性。而Aβ40则可以通过增强血管平滑肌细胞对炎症的易感性激活磷脂酰肌醇-3-激酶/NF-κB炎性通路,促进炎性反应。

载脂蛋白E(APOE)基因是位于19号染色体上的参与脂质代谢和运输的基因,研究发现,APOEε2可促进Aβ沉积的血管破裂进而引发血管炎症。ApoEε4 等位基因可增加血管Aβ负荷相关。因此认为,载脂蛋白E(apolipoproteinE,ApoE)ε2与ε4等位基因在CAARI的发病过程中发挥作用。


2.2炎性反应促进Aβ的血管壁沉积

有报道认为,炎性反应也可以反过来促进Aβ沉积。有研究发现,在平均年龄47岁的PACNS患者中,有26%患者合并Aβ沉积,其数值远高于相似年龄群体中的CAA患病率(7.3%)。提示血管炎症一定程度上可以促进Aβ沉积,即CAARI其中的一类亚型ABRA。


三、临床表现

CAARI通常慢性起病,研究结果发现,男女性别差异对其发病率无显著影响,其平均发病年龄约为70岁老年人群,比仅患CAA不伴炎症改变的患者发病年龄更早(CAA平均发病年龄71岁),但较PACNS患者(平均47岁)CAARI患者发病年龄则较大。最常见的临床表现是,认知功能障碍最终进展为痴呆等,其次则为痫性发作,也可表现为局部性神经功能缺损。

2018年Corovic等通过检索PubMed与Cochrane数据库,对截至2017年4月25日经病理证实的CAARI资料进行荟萃分析。该研究共纳入104篇文献中的214例CAARI患者。最常见的临床表现是认知能力下降(48%,99/207);其次为癫痫发作(32%,67/207)、头痛(32%,67/207);27%的患者表现为脑病症状(55/207):包括意识混乱与意识障碍;其他症状包括运动障碍、失语、视力障碍等,见图1。

图1   CAA-RI患者临床表现荟萃分析


四、辅助检查

4.1 实验室检查   CAARI患者血清学检查通常无特异性诊断标志物。可有脑脊液蛋白定量升高,白细胞计数增加;亦有Aβ抗体阳性,抗体水平明显高于对照组,并且随着症状及影像学表现的改善而降至正常水平,低水平的Aβ40和Aβ42也被认为常见。APOEε4可增加CAA的发病率,ApoEε4等位基因频率高于健康对照。

4.2 影像学检查头颅MRI检查多作为临床CAARI诊断和除外的主要手段。表现为软脑膜的强化及T2WI、FLAIR单发或多发高信号病变灶,多数患者磁共振血管成像或血管造影无特异性改变,部分ABRA患者可有狭窄、闭塞等非特异性血管改变,这可能是因为其病灶累及多为小血管,血管造影无法观察到。见图2

4.3 病理学检查目前病理组织活检仍是CAARI的诊断金标准,但其有创性、周期较长及取材偏差等问题给临床辅助诊断带来了一些限制。

图2   一例CAARI患者头颅多模MRI检查结果


五、诊断与鉴别诊断

5.1 诊断标准   CAARI是临床异质性较大的疾病,相对罕见。目前的诊断“金标准”仍为脑组织活检病理学检查,但受限于侵入性、风险性和取材偏差等客观缺点,陆续有学者提出一些非侵入性诊断标准。

2011年,Chung等在分析了72例CAARI患者的临床与MRI表现后,首次提出了“很可能”与“确诊”CAARI的诊断标准(表1)。2016年,Auriel等进一步完善了“很可能”与“可能”CAARI的诊断标准,重点强调了MRI上紧邻皮质的T2/FLAIR非对称性白质高信号病灶表现,并且至少还存在1个皮质及皮质下脑出血、微出血或皮质表面铁沉积等指标(表2)。

在Auriel等提出的诊断标准中,“很可能CAARI”的敏感度和特异度分别达82%和97%。由此可见,与CAA不同,CAARI的头颅MRI表现除与CAA相似的出血外,还必须具有特征性的白质病变信号(可有或无白质或脑膜强化)。此特点也是区分CAARI与CAA的关键之处。

5.2 鉴别诊断   CAARI的临床诊断依靠临床和影像学表现,应注意与中枢神经系统感染[尤其是进行性多灶性白质脑病(PML)]、神经系统结节病、急性播散性脑脊髓炎(ADEM)、中枢神经系统肿瘤[原发性中枢神经系统淋巴瘤(PCNSL)、癌性脑膜炎、神经胶质瘤]、可逆性后部白质脑病综合征(PRES)、多发性高血压脑微出血等相鉴别。高血压是导致SWI序列可见微出血灶的常见原因,但高血压脑微出血常见于脑深部结构,而脑淀粉样血管病致脑微出血则多位于大脑皮质,可资鉴别。由于CAARI兼具脑淀粉样血管病和血管炎的病理学特点,故与这两种疾病的鉴别诊断也是很有必要的。


六、CAARI的治疗

与CAA无有效治疗方案不同,糖皮质激素或免疫抑制剂可缓解CAA-RI的病情,尽管目前的治疗多为个案和小样本的病例报道。该病目前的治疗方式一般为静脉给予大剂量甲泼尼龙1000mg/d,3~5d,然后每日口服泼尼松1mg/kg。临床表现和T2/FLAIR高信号病灶可作为患者病情缓解或进展的重要指标。用药1~2个月后泼尼松逐渐减量,小剂量维持1年以上以防止复发。此外,还可添加细胞毒性药物如环磷酰胺,尤其是对于ABRA型或病情严重的患者。剂量为每月静脉给予750mg/m2(18.75mg/kg),持续3~6个月。为了减少患者的激素依赖,可添加免疫抑制剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤以及吗替麦考酚酯,至少1~2年。


展望











CAARI作为CAA的一个亚型,仍然是一个未被广泛认识的疾病,其发病率也可能被严重低估。其主要症状为进行性下降的认知功能障碍、头痛、癫痫发作和白质脑病。

头颅MRI以脑白质高信号病灶为典型表现,诊断率偏低。确诊仍需脑活检。脑脊液相关生物学标志物及PET-CT检查也是目前研究热点,但仍缺少相应诊断及评估价值的证据。

有理由相信,随着人们对该疾病认识程度的提高,其诊断率将有所上升。更重要的是,通过早期诊治可明显缓解患者的病情,改善预后,从而减少该疾病的病死率及致残率。


参考文献(滑动查看):

[1] 孟强.重视脑淀粉样血管病相关炎症的诊治[J].中华神经科杂志,2022,55(10):1065-1070.

[2] 徐艺园,吴嵘,耿鑫,王菲.脑淀粉样血管病相关炎症病理特点及机制研究[J].中华老年心脑血管病杂志,2022,24(07):775-777.

[3] 韩晓琛,姚玉鑫,苗秀玲,孙辰婧,刘建国,戚晓昆,姚生.脑淀粉样血管病相关炎症患者6例临床特征及预后分析[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2022,29(03):189-193.

[4] 吴娟娟,倪俊.脑淀粉样血管病发病机制的研究进展[J].中国卒中杂志,2021,16(12):1278-1283.

[5] 王诺,黄勇华.脑淀粉样血管病的研究现状[J].中华脑血管病杂志(电子版),2021,15(04):205-211.

[6] Corovic Andrej,Kelly Siobhan,Markus Hugh S,Cerebral amyloid angiopathy associated with inflammation: A systematic review of clinical and imaging features and outcome.[J] .Int J Stroke, 2018, 13: 257-267.



分享到:
客服电话
028-8948 2318
地址:成都市温江区成都医学城三医创新中心三期六栋