重视脑淀粉样血管病相关炎症的诊治丨临床必备！导读： 脑淀粉样血管病（cerebr alamyloid angiopathy，CAA）是由β-淀粉样蛋白（β-amyloid protein，Aβ）在软脑膜、皮质小动脉和小静脉中沉积引起的血管病。Aβ是由淀粉样前体蛋白（amyloid precursor protein，APP）经β-分泌酶和γ 分泌酶先后切割产生的含有39~43个氨基酸的多肽。Aβ根据氨基酸残基片段的数量命名，最常见的为Aβ40和Aβ42。 在多数情况下，CAA是一种与高龄相关的非炎性疾病，主要表现为脑叶出血、多发性微出血、白质脑病和痴呆。然而，软脑膜和皮质动脉和静脉中沉积的Aβ也可引起炎性反应，称为CAA相关炎症（cerebral amyloid angiopathy related inflammation，CAA-RI）。其临床表现既可与CAA重叠，又有其自身特点，且可能对糖皮质激素等治疗产生反应。因其少见、特殊而不为人熟知，有必要引起临床上的重视。 “ 一、流行病学 目前国内外CAARI的报道不多，确切的发病率和患病率统计资料不甚明确。一项脑血管病调查显示，CAARI的患病率为0.13／100000，发病的中位年龄为75岁，平均发病年龄约67岁，较CAA低，较原发性中枢神经系统血管炎（PACNS）高。 “ 二、病因及机制 目前CAARI病因及机制尚未完全阐明，主要认为与Ａβ沉积和免疫炎症相关。目前认为，有关CAARI可能的发病机制有３种；（１）血管壁中的Ａβ沉积和血管炎症两者偶然共存；（２）血管壁中的Ａβ沉积促进血管炎；（３）炎性反应促进Ａβ的血管壁沉积。对于第一点来说，炎症和Ａβ在CAARI患者中始终同时存在，它成立的可能性似乎不大。 2.1血管壁中的Ａβ沉积促进血管炎 目前Ａβ沉积与炎性反应因果关系似乎并不明确，但目前更多观点似乎更支持Ａβ诱导炎性反应的发生。有研究发现，在CAA患者中，Ａβ可以诱导血管内皮细胞炎症及神经变性。而Ａβ40则可以通过增强血管平滑肌细胞对炎症的易感性激活磷脂酰肌醇-３-激酶／NF-κＢ炎性通路，促进炎性反应。 载脂蛋白Ｅ（APOE）基因是位于19号染色体上的参与脂质代谢和运输的基因，研究发现，APOEε2可促进Ａβ沉积的血管破裂进而引发血管炎症。ApoEε4 等位基因可增加血管Aβ负荷相关。因此认为，载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）ε2与ε4等位基因在CAARI的发病过程中发挥作用。 2.2炎性反应促进Ａβ的血管壁沉积 有报道认为，炎性反应也可以反过来促进Ａβ沉积。有研究发现，在平均年龄47岁的PACNS患者中，有26％患者合并Ａβ沉积，其数值远高于相似年龄群体中的CAA患病率（7.3％）。提示血管炎症一定程度上可以促进Ａβ沉积，即CAARI其中的一类亚型ABRA。 “ 三、临床表现 CAARI通常慢性起病，研究结果发现，男女性别差异对其发病率无显著影响，其平均发病年龄约为70岁老年人群，比仅患CAA不伴炎症改变的患者发病年龄更早（CAA平均发病年龄71岁），但较PACNS患者（平均47岁）CAARI患者发病年龄则较大。最常见的临床表现是，认知功能障碍最终进展为痴呆等，其次则为痫性发作，也可表现为局部性神经功能缺损。 2018年Corovic等通过检索PubMed与Cochrane数据库，对截至2017年4月25日经病理证实的CAA RI资料进行荟萃分析。该研究共纳入104篇文献中的214例CAA RI患者。最常见的临床表现是认知能力下降（48%，99/207）；其次为癫痫发作（32%，67/207）、头痛（32%，67/207）；27%的患者表现为脑病症状（55/207）：包括意识混乱与意识障碍；其他症状包括运动障碍、失语、视力障碍等，见图1。  图1 CAA-RI患者临床表现荟萃分析 “ 四、辅助检查 4.1 实验室检查 CAARI患者血清学检查通常无特异性诊断标志物。可有脑脊液蛋白定量升高，白细胞计数增加；亦有Ａβ抗体阳性，抗体水平明显高于对照组，并且随着症状及影像学表现的改善而降至正常水平，低水平的Ａβ40和Ａβ42也被认为常见。APOEε４可增加CAA的发病率，ApoEε4等位基因频率高于健康对照。 4.2 影像学检查头颅MRI检查多作为临床CAARI诊断和除外的主要手段。表现为软脑膜的强化及T２WI、FLAIR单发或多发高信号病变灶，多数患者磁共振血管成像或血管造影无特异性改变，部分ABRA患者可有狭窄、闭塞等非特异性血管改变，这可能是因为其病灶累及多为小血管，血管造影无法观察到。见图2 4.3 病理学检查目前病理组织活检仍是CAARI的诊断金标准，但其有创性、周期较长及取材偏差等问题给临床辅助诊断带来了一些限制。  图2 一例CAARI患者头颅多模MRI检查结果 “ 五、诊断与鉴别诊断 5.1 诊断标准 CAARI是临床异质性较大的疾病，相对罕见。目前的诊断“金标准”仍为脑组织活检病理学检查，但受限于侵入性、风险性和取材偏差等客观缺点，陆续有学者提出一些非侵入性诊断标准。 2011年，Chung等在分析了72例CAARI患者的临床与MRI表现后，首次提出了“很可能”与“确诊”CAARI的诊断标准（表1）。2016年，Auriel等进一步完善了“很可能”与“可能”CAARI的诊断标准，重点强调了MRI上紧邻皮质的T2/FLAIR非对称性白质高信号病灶表现，并且至少还存在1个皮质及皮质下脑出血、微出血或皮质表面铁沉积等指标（表2）。 在Auriel等提出的诊断标准中，“很可能CAARI”的敏感度和特异度分别达82%和97%。由此可见，与CAA不同，CAARI的头颅MRI表现除与CAA相似的出血外，还必须具有特征性的白质病变信号（可有或无白质或脑膜强化）。此特点也是区分CAA RI与CAA的关键之处。  5.2 鉴别诊断 CAARI的临床诊断依靠临床和影像学表现，应注意与中枢神经系统感染［尤其是进行性多灶性白质脑病（PML）］、神经系统结节病、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）、中枢神经系统肿瘤［原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）、癌性脑膜炎、神经胶质瘤］、可逆性后部白质脑病综合征（PRES）、多发性高血压脑微出血等相鉴别。高血压是导致SWI序列可见微出血灶的常见原因，但高血压脑微出血常见于脑深部结构，而脑淀粉样血管病致脑微出血则多位于大脑皮质，可资鉴别。由于CAARI兼具脑淀粉样血管病和血管炎的病理学特点，故与这两种疾病的鉴别诊断也是很有必要的。 “ 六、CAARI的治疗 与CAA无有效治疗方案不同，糖皮质激素或免疫抑制剂可缓解CAA-RI的病情，尽管目前的治疗多为个案和小样本的病例报道。该病目前的治疗方式一般为静脉给予大剂量甲泼尼龙1000mg/d，3~5d，然后每日口服泼尼松1mg/kg。临床表现和T2/FLAIR高信号病灶可作为患者病情缓解或进展的重要指标。用药1~2个月后泼尼松逐渐减量，小剂量维持1年以上以防止复发。此外，还可添加细胞毒性药物如环磷酰胺，尤其是对于ABRA型或病情严重的患者。剂量为每月静脉给予750mg/m2（18.75mg/kg），持续3~6个月。为了减少患者的激素依赖，可添加免疫抑制剂如硫唑嘌呤、甲氨蝶呤以及吗替麦考酚酯，至少1~2年。 展望 CAARI作为CAA的一个亚型，仍然是一个未被广泛认识的疾病，其发病率也可能被严重低估。其主要症状为进行性下降的认知功能障碍、头痛、癫痫发作和白质脑病。 头颅ＭＲＩ以脑白质高信号病灶为典型表现，诊断率偏低。确诊仍需脑活检。脑脊液相关生物学标志物及PET-CT检查也是目前研究热点，但仍缺少相应诊断及评估价值的证据。 有理由相信，随着人们对该疾病认识程度的提高，其诊断率将有所上升。更重要的是，通过早期诊治可明显缓解患者的病情，改善预后，从而减少该疾病的病死率及致残率。 |
