CANOMAD：一种具有临床意义的神经单克隆丙种球蛋白病，受益于B细胞靶向治疗

CANOMAD 是一种罕见的综合征，其特征是慢性神经病伴感觉共济失调、眼部和/或眼球运动无力，同时存在抗含有二唾液糖表位的神经节苷脂的单克隆IgM抗体，目前关于CANOMAD治疗数据很少。

对IgM相关外周神经病变的研究有一个明确的战略：

（1）神经传导研究（NCS），以区分脱髓鞘和轴突模式；

（2）检测抗MAG和抗神经节苷抗体；

（3）筛查“红旗”特征（包括疼痛、多灶地形、快速发展的病程、颅神经受累、自主障碍、体重减轻、皮肤体征、心脏/肾脏/肺受累以及异常的无血清光链浓度和比率），以指导进一步的调查，并特别排除低温球蛋白/淀粉样神经病变和肿瘤神经浸润。

2020年，Blood 发表迄今为止对CANOMAD患者的数量最大研究。

这项回顾性研究的对象是45名患者，这些患者在2002年至2018年期间被列入CANOMAD多中心法国注册表。

研究的主要目的是：描述CANOMAD/CANDA综合征的临床特征，识别相关的血液恶性肿瘤，并在研究迄今为止最大的患者队列时深入了解其最佳治疗管理。

45名患者中，35名（78%）是男性；

症状发作时的中位年龄为62岁；

从病情发作到诊断为Canomad, 平均时间是4年；

临床结果主要是慢性进行（67%）或复发缓解（n = 14, 31%）；

最常见的初始症状是感觉（分别为26例[58%]和21例[47%]的感觉异常和共济失调）；

Rankin score (RS)评分特别严重的少（5%），但95%有症状或残疾。

所有患者都有具有IgM特异性的抗神经节苷抗体；

对以下4种神经节苷脂，至少1个有1个有反应：GD1b、GD3、GT1b和GQ1b；

30名（67%）和21名（47%）患者对上述4种表位中的至少3或4种有抗体反应。40名（89%）还具有抗其他神经节苷的反应，如GM1、GM2、GM3、GD1a、GD2或GT1a。

所有患者（n=45）均通过免疫固定检测到的单克隆IgM免疫球蛋白。

单克隆轻链在45例患者中有19例（42%）为κ，在45例中有21例（49%）为λ。5名患者同时具有单型k和λ IgM。在44例筛查病例中，有15例（34%）鉴定出冷凝集素，但大多数病例中没有其特异性。

CANOMAD/CANDA的临床特征在具有或不具有明显相关血液恶性肿瘤的患者之间非常相似，尤其是在眼部或眼球受累和残疾程度方面，并且与IgM峰值水平没有显著相关性。

治疗疗效评价：Rankin score (RS)（7分残疾评级表，分数从0[无缺陷]到6[死亡]）评估日常活动的残疾或依赖程度。

缩写：CR（从基线完全临床改善，RS = 0）或（IgM消失和阴性）、部分反应（PR；临床改善定义为≥1点RS减少）或（血清IgM水平下降>50%）、稳定疾病（SD；不变RS）或（血清IgM增加<25%或减少<25%）、进展（≥1点RS增加）或（血清IgM增加>25%）。

41名（91%）患者接受了CANOMAD/CANDA的治疗，其中包括2名患者接受了CHOP（环磷酰胺、羟基柔红霉素、长春新碱、强的松）治疗的症状性血液恶性肿瘤。

最常用的治疗方法是IVIg（n = 55/135，41%）、利妥昔单抗方案（n = 19, 14%）、皮质类固醇（n = 14, 10%）、免疫抑制疗法（n = 14, 10%）、血浆交换（n = 8, 6%）、氯安布西布西布西（n = 6, 4%）和其他化疗方案（n = 5, 4%）。虽然基于IVIg和利妥昔单抗的方案与总体临床反应分别为53%和52%相关，但皮质类固醇和免疫抑制疗法在很大程度上无效。

治疗效果如下图：

本次对CANOMAD 的回顾性研究，主要发现：

A. 三分之一的人患有公开的血液恶性肿瘤，主要由华氏巨球蛋白血症/淋浆细胞淋巴瘤 （WM）组成,B细胞淋巴增生性疾病

B. 基于IVIg和利妥昔单抗的方案是最有效的治疗方法，有效率为50%。

所有患者都有可检测的血清单克隆IgM。虽然没有观察到单型光链优势，但与IgM单克隆性免疫病中通常报告的70%至80%的单型κ表达相比，我们队列中可能偏向λ表达（49%）。

研究者们提出了一种CANOMAD/CANDA管理的治疗方案。如下：

一线IVIg治疗似乎是最有效和最有效的治疗选择。IVIg难治性或复发形式需要基于利妥昔单抗的单剂或与烷基化剂结合。在一线IVIg治疗后长期缓解的情况下，可以提出IVIg rechallenge。

CANOMAD/CANDA是一种罕见的、经常衰弱且可能诊断不足的综合征，它与三分之一的患者的公开血液恶性肿瘤（主要是WM）有关。基于IVIg和rituximab的方案是最有效的治疗方法。不应使用皮质类固醇和免疫抑制药物。与抗MAG神经病变类似，CANOMAD/CANDA应被视为MGCS（单克隆免疫球蛋白病）的神经学亚型，因此可以从B细胞定向疗法中受益。

参考文献：

1.Le Cann M, Bouhour F, Viala K, Simon L, Tard C, Rossi C, Morel G, Lagrange E, Magy L, Créange A, Michaud M, Franques J, Echaniz-Laguna A, Antoine JC, Baron M, Arnulf B, Puma A, Delmont E, Maisonobe T, Leblond V, Roos-Weil D. CANOMAD: a neurological monoclonal gammopathy of clinical significance that benefits from B-cell-targeted therapies. Blood. 2020 Nov 19;136(21):2428-2436. doi: 10.1182/blood.2020007092. PMID: 32959046.