世界艾滋病日 | 艾滋病相关脑部感染的诊断

艾滋病是一种获得性免疫缺陷综合征，病原体是人类免疫缺陷病毒（HIV），其基因中仅含有RNA，为一种逆转录病毒，该病毒侵入人体后主要攻击位于免疫应答中心的CD4＋T 淋巴细胞（靶细胞）。40% 以上的艾滋病患者病程中可出现神经系统症状，可累及脑、脊髓、周围神经和肌肉，神经系统感染中脑部感染较为常见，即艾滋病相关脑部感染。艾滋病相关脑部感染绝大多数是因感染引起，包括 HIV 病毒（一种嗜神经病毒）直接入侵中枢神经系统，或者因免疫缺陷出现的机会性感染，后者包括继发于 AIDS 的细菌、病毒、真菌和寄生虫的各种感染。多数感染发生的危险与 CD4+T 细胞计数呈正相关，当CD4＋T淋巴细胞计数<200cells/ul时常常出现包括脑部感染等多种并发症。例如弓形虫感染、隐球菌感染、巨细胞病毒感染、进行性多灶性白质脑病（JC 病毒）、结核感染等。

艾滋病相关脑部感染具有高发病率和高死亡率的特点，日益受到神经科及相关学科临床医生的高度重视。但因其病原体种类繁多，诊断具有极大挑战性。实验室检查和神经影像学作为最重要的辅助检查手段，在鉴别过程中发挥了巨大的作用。本文将介绍不同艾滋病相关脑部感染的诊断特征。

艾滋病相关脑部感染首先需行HIV/AIDS检查，不同艾滋病相关脑病患者亦具有其他不同的影像学特征与实验室检查结果。

中国艾滋病诊疗指南（2021年版）指出，HIV/AIDS 患者的实验室检查主要包括HIV 抗体检测、HIV 核酸定性和定量检测、CD4+T 淋巴细胞计数、HIV 耐药检测等。HIV-1/2 抗体检测是HIV 感染诊断的金标准， HIV 核酸检测（定性和定量） 也用于HIV 感染诊断。HIV 抗体检测包括筛查试验和补充试验， HIV 补充试验包括抗体补充试验（抗体确证试验） 和核酸补充试验（核酸定性和定量检测）。HIV 核酸定量和CD4+T 淋巴细胞计数是判断疾病进展、临床用药、疗效和预后的两项重要指标； HIV 耐药检测可为ART方案的选择和更换提供指导。

HIV 脑病是艾滋病神经系统受累最常见并最重要的表现形式，由 HIV 病毒直接侵袭导致的脑损害。HIV脑病的症状包括：失忆、注意力不集中、思维迟钝、个性改变、抑郁、易怒、丧失运动技能或协调能力差。其中智能减退程度较重的HIV脑病又称艾滋病痴呆综合征或 HIV 相关痴呆。

诊断HIV脑病具有一定的困难，因为许多因素都可能导致类似症状。因此在进行诊断时，可以对患者使用以下多种诊断测试方法：量表测试、核磁共振成像扫描、CT扫描、血液检查、脑脊液检查等。

HIV脑病通常具有如下影像学特点：常位于脑室旁、半卵圆中心、基底节、小脑和脑干，病灶可延伸至灰白质交界处；脑萎缩±双侧弥漫云雾状白质异常；T1 增强病灶无强化，如出现强化，需考虑合并机会性感染等其他原因。

脑脊液检查无法确诊，可提供辅助诊断价值，1/5的患者有单核细胞数增加，一般在50×10/L（500/mm）以下。2/3的病人蛋白增加，一般在2.0g/L（200mg/dl）以下。HIV特异性抗体在鞘内合成及寡克隆带的出现并不预示疾病在CNS的发展，HIV脑病的其他特征性CSF化验有：HIV的p24抗原、β2-微球蛋白、Neoptrin、喹啉酸和肿瘤坏死因子等。但从CS中分离到HIV并非CNS有病变的标志。

弓形虫感染为艾滋病患者最常见的继发性感染病因，是发病率仅次于 HIV 脑病的艾滋病相关脑部感染。弓形虫脑病（Toxoplasmic encephalopathy，TE）的病原体为弓形虫(Toxoplasma gondii, TG)。多发生于CD4＋T淋巴细胞计数<100个/ul的患者。发病部位多位于大脑半球皮髓质交界处、基底节区，也可位于小脑、脑干及侧脑室旁，部分可累及脑膜。病灶一般为多发,也可为孤立。

其临床表现复杂且缺乏特异性，主要表现为发热、头痛、失语、偏身感觉障碍等颅内压增高及局灶神经功能损害症状，伴有或不伴有癫痫发作，严重时可出现意识障碍。

而影像学表现与其他艾滋病相关脑病相比亦无明显的特异性。CT可见脑内炎性肉芽肿所形成的低密度区，周围伴有血管源性水肿。MRI可见T1WI上多呈现低到稍低信号，T2WI上呈混杂信号，可以显示多发或孤立的结节状或者环状强化病灶，有时可见“靶征”，呈周围环状强化、中心点状强化，具有明显占位效应,但这种有典型“靶征”的患者仅占30%。

其血清及脑脊液中抗弓形体抗体IgG和IgM可阳性，但敏感性及特异性均较差。在组织病理学检测中找到游离的或细胞内弓形虫滋养体可以确诊，但由于弓形虫虫体微小，且在病理切片中虫体形状极为不典型，即使用特殊颜色法亦难以发现。

目前对于弓形体脑病的诊断仍以临床表现、实验室结果、影像学特点及试验性抗弓形虫治疗后病情得到改善为其主要依据。目前治疗主要为口服复方磺胺甲恶唑（1440mg(磺胺甲唑1200mg+甲氧苄啶240mg)   Tid）。

隐球菌是艾滋病患者中最常见的真菌感染，也是第 3 个常见的脑部感染病因，仅次于 HIV 和弓形虫。隐球菌属至少有38种，对人致病的主要是新型隐球菌,90%以上的隐球菌病由该菌引起。可随血液进入蛛网膜下腔，并沿血管周围间隙播散至深部脑组织。

新型隐球菌感染常发生于CD4+T细胞计数<100×10^6/的艾滋病患者。多呈隐匿性发病，以发热、头痛、颈项强直、视力障碍和意识障碍等临床表现为主。

多表现为颅内压急剧升高，约2/3患者>200mmH2O，大量酵母多聚糖在蛛网膜粒水平阻碍脑脊液吸收，可能是导致高颅压、脑积水的原因。而部分患者虽然有显著的高颅压，但脑室形态基本正常，并无脑积水表现。有学者认为是多聚糖覆盖脑表面、进入脑实质内及血管周围间隙，使脑组织顺应性下降，脑室形态不能随颅内压升高、脑脊液增多而改变。白细胞计数可正常或仅表现为轻度异常，蛋白定量可正常或<3000mg/L，葡萄糖可于正常值范围或偏低。颅内占位病变的患者影像学表现无特异性，与其他炎性反应及肿瘤难以区分，多表现为T1WI呈等或低信号，T2WI呈高或等信号，病灶一般呈环形强化，周围脑组织水肿明显。

脑脊液墨汁染色阳性检出率为74%-88%，而脑脊液新型隐球菌抗原检测阳性可达94.10%。

因此，对于新型隐球菌性脑膜炎来说，目前的检测手段特异性、敏感性均较强，且操作简便。

巨细胞病毒是一种疱疹病毒，潜伏于多数人身体中，在细胞免疫功能受损时激活，常见于艾滋病病程晚期（CD4+T 细胞计数＜50 mm3），可引起多器官感染，如表现为巨细胞病毒脑炎（11%~23% 的艾滋病患者尸检可发现），脑膜炎，脑室炎，视网膜炎，脊髓炎和神经根炎。

巨细胞病毒（Cytomegalovirus，CMV）是一种普遍存在的病原体，在生命的任何时候都能引起感染。30%-100%的普通人群可呈血清学阳性。在健康人中，通常会导致无症状感染。CMV在受感染的宿主中终生潜伏，除免疫功能低下的个体外，很少再活化导致临床疾病。有研究报道，93.9% HIV感染患者的血清学抗CMV-IgG抗体呈阳性，而发病期的巨细胞病毒性脑炎则通常见于CD4+T细胞计数<50×10^6/L的艾滋病末期患者。

头部CT和MRI检查可见双侧大脑半球炎、脑室炎、脑膜炎以及脑梗死、脑萎缩、脑积水等；增强扫描显示室管膜强化，病灶区表现为环形强化。

国内一项研究对54例患者可疑中枢神经系统机会性感染的脑脊液进行PCR检测CMV-DNA，其中有12份（22.2%）呈阳性，定量检测结果提示平均值为2.80±1.15Log10copies/ml。而血清学CMV-DNA及头部影像学检查均无阳性表现。提示低定量的CMV-DNA及血清学、影像学阴性可能表示患者未处于CMV脑炎发病期。目前治疗方面主要应用磷钾酸钠3g q8h+更昔洛韦250mg q12h。

进行性多灶性白质脑病（progressive multifocal leukoencephalopathy, PML）是由乳头空泡（John Cunningham, JC）病毒引起的致死性脱髓鞘病变,JC病毒在成人中的感染率高达70%-90%，潜伏于肾脏、中枢 神经系统或周围淋巴细胞中，可因HIV感染后免疫功能减退而重新活化，多见于CD4＋T淋巴细胞计数<100个/ul的患者。若不施以治疗，大多数患者可于进行性多灶性白质脑病发病后 4-6个月死亡。

JC病毒主要感染脑部的少突胶质细胞和星形胶质细胞，引起细胞溶解和脱髓鞘，病理学改变主要包括脱髓鞘、星形细胞的异形性及少突胶质细胞内肥大的细胞核常见。症状包括肢体无力、步态不稳、认知功能障碍等，较少出现发热和头痛症状。

头部CT和MRI检查对明确诊断有帮助，以MRI更有临床价值。CT表现为脑白质多灶性低密度影；MRI检查T2WI呈T1WI低信号，T2WI高信号，增强扫描病灶内可见不规则点片状强化或无强化。

脑脊液常规检查对诊断无益，但脑脊液JC病毒PCR检测对诊断进行性多灶性白质脑病可协助明确诊断，而且JC病毒载量与进行性多灶性白质脑病严重程度有关，也可用于预后评价。但在正在进行嵌合抗原受体(CAR) T细胞疗法或低病毒载量的患者，JC病毒PCR检测可呈假阴性。目前治疗方面主要应用HAART，预后差。

艾滋病患者合并结核感染多见于发展中国家。结核分枝杆菌是专性厌氧菌，无芽孢、鞭毛和荚膜，生长缓慢且营养要求较高，是艾滋病患者最常见的 机会性感染病原体之一。常见于CD4+T细胞计数<200×10^6/L，尤其是<100×10^6/L的艾滋病患者。

临床表现与非艾滋病患者基本相似，均呈现发热、头痛、呕吐、精神行为改变等典型中枢神经系统感染症状。

脑脊液检查白细胞计数增多，以淋巴细胞反应为主，蛋白定量升高，葡萄糖和氯化物水平降低。脑脊液细胞抗酸染色、涂片、结核杆菌培养、血γ-干扰素释放试验，以及血、脑脊液结核抗体可提供协助性的诊断。但阳性检出率不高，而目前脑脊液T细胞斑点试验（T-SPOT.TB）敏感性尚可，但需要的脑脊液量较大。结核杆菌PCR是世界卫生组织强烈推荐应用于临床的检测方法，脑脊液标本送检后最快2h即可获得检测结果，并可进行分子耐药性测定，但阳性检出率较低。

临床诊断结核性脑膜炎除上述指标外需结合是否合并中枢神经系统以外的结核病、典型症状与体征等经验性和治疗性诊断。而对于结核瘤来说，影像学表现无明显特异性，需与其他颅内占位性疾病相鉴别。头颅CT多表现为单发或多发低密度结节灶，周围常伴有不同程度的脑水肿；MRI表现多样，T1多为低信号，T2呈等或低信号，周围水肿为高信号，增强后为结节性不规则强化或环形强化。而手术切除病灶后行瘤内脓液的培养，以及术后病理可见干酪样坏死、抗酸染色阳性，可协助明确诊断。

由于艾滋病患者本身的免疫缺陷，除上述微生物外，其他常见（梅毒、葡萄球菌、链球菌、单纯疱疹病毒、水痘带状疱状病毒、EB 病毒等）或不常见（红球菌、诺卡氏菌、李斯特菌、巴尔通氏体、人类 T 淋巴细胞病毒、曲霉菌、囊虫病、锥虫病等）的病原体也可导致脑部感染，出现脑脓肿，脑炎或脱髓鞘样的表现。

2022年2月，曾琴，何坤，杨红红等人，在由国家卫健委主管的《新发传染病电子杂志》上发表名为《脑脊液宏基因组第二代测序在艾滋病疑似中枢神经系统感染性疾病中的应用》的文章，评估了宏基因组第二代测序（mNGS）在艾滋病疑似中枢神经系统（CNS）感染中的应用价值。

73例患者以头痛、运动障碍、发热为主要临床表现,发生率分别为69.9%（51/73）、54.8%（40/73）、49.3%（36/73）。67例（91.8%）患者CD4+T淋巴细胞计数<200个/μl。最终46例（63.0%）患者临床诊断为CNS感染,46例患者共予以57例次的病原学诊断，mNGS联合常规病原学检查的总体阳性率为82.5%（47/57），mNGS检测阳性率为64.9%（37/57）,高于常规病原学检查阳性率42.1%（24/57）,差异有统计学意义（P=0.015）。23例次病毒感染诊断中,mNGS诊断阳性率87.0%（20/23）,高于常规病原学检查阳性率34.8%（8/23）,差异有统计学意义（P=0.007）。

试验表明艾滋病患者免疫功能受损，合并CNS感染率高，常规病原学检查阳性率低，mNGS具有较好的诊断价值,与常规检查方法联合使用,优势互补,可明显提高病原学诊断阳性率。