抗amphiphysin 抗体如何提示神经系统疾病？抗amphiphysin抗体最相关的神经系统疾病主要为副肿瘤性僵人综合征、副肿瘤性脑脊髓炎、快速进展性小脑综合征（又称副肿瘤性小脑变性，先前称为亚急性小脑变性）等多种神经综合征。肿瘤类型常见小细胞肺癌、乳腺癌等。本文将介绍抗amphiphysin抗体的机制、抗体与疾病关系、临床分析、抗体检测等方面的内容，为临床实践诊断过程作参考。 一． 抗amphiphysin抗体简介 抗amphiphysin抗体是神经细胞内抗原抗体，靶抗原amphiphysin蛋白位于神经元突触前膜的囊泡，参与去极化过程中神经递质的外分泌和再摄取。由网格蛋白(Clathrin）介导的内吞作用(CME)是囊泡回收的主要途径。网格蛋白聚集在膜的胞质侧，通过变化自身结构形成笼形结构，完成网格蛋白包被小泡的核化和形成。小泡脱离包膜需要发动蛋白(Dynamin)。而连接发动蛋白和网格蛋白的就是双载蛋白（amphiphysin）。amphiphysin除了连接网格蛋白和发动蛋白外，还有增加膜的弯曲度、参与调节发动蛋白等功能。该结构被破坏将导致囊泡回收受阻，进而使囊泡内吞作用减弱，可循环的囊泡减少，减弱突触前GABA能神经元抑制作用。结合其多种多样的临床表现而言，很可能还有其他的发病机制。  二． 抗amphiphysin抗体与疾病关系 1993年De Camilli等首次报道了血清抗amphiphysin抗体阳性的乳腺癌伴有副肿瘤僵人综合征(SPS)的3例女性患者。1996年Dropcho报道了3例抗amphiphysin抗体阳性的小细胞肺癌(SCLC)伴有副肿瘤脑脊髓炎的患者。以后的病例研究陆续发现抗amphiphysin抗体阳性患者可表现为边缘系统脑炎、脑干脑炎、亚急性小脑变性、周围神经病等多种神经综合征。 1. 副肿瘤性僵人综合征&抗amphiphysin抗体 副肿瘤性僵人综合征，指合并副肿瘤综合征的僵人综合征。僵人综合征是一种罕见的自身免疫性疾病，其特征在于四肢肌肉和躯干的进行性波动性强直和痛性痉挛，这些症状或自发，或由多种刺激引发。僵人综合征非常罕见、诊断困难，因此流行病学数据难以获得。一项在英国进行的调查认为SPS患病率为1-2/1000000。根据SPS临床表现、相关的神经学发现以及与肿瘤的关系，已经提出了若干种分类，可分为经典型、变异型和副肿瘤型。副肿瘤型约占SPS<10%，通常伴amphiphysin抗体阳性常出现在副肿瘤性SPS患者中，发生率＜10%。相关的肿瘤包括乳腺、结肠、肺、胸腺的恶性肿瘤及霍奇金淋巴瘤。主要表现为颈部和上肢肌肉僵硬。amphiphysin抗体阳性的SPS更倾向于颈部和上肢僵硬，这点与经典SPS略有不同。苯二氮类药物及肌松药物对其治疗有效。由于本病肌肉受累程度不一，临床表现各异，故早期难以诊断，较容易误诊。  2. 副肿瘤性脑脊髓炎&抗amphiphysin抗体 副肿瘤性脑脊髓炎( paraneoplastic encephalomyelitis , PEM)是侵及中枢神经系统多个部位的副肿瘤综合征。当同时累及多个部位时诊断为PEM,当主要侵及某一部位时 ，应进行针对性诊断。以颞叶内侧的边缘叶损伤为主的称为副肿瘤性边缘叶性脑炎、以脑干损伤为主的称为副肿瘤性脑干脑炎或脑干炎、以脊髓症状为主的称为副肿瘤性脊髓炎。引起PEM最常见的肿瘤是小细胞肺癌,接近一半患者血清和脑脊液中查到抗Hu抗体，少数患者可查到抗amphiphysin抗体。患者临床表现虽多种多样，但影像学一般无阳性表现。  3. 快速进展性小脑综合征&抗amphiphysin抗体 快速进展性小脑综合征（rapidly progressive cerebellar syndrome）又称为副肿瘤性小脑变性( paraneoplastic cere-bellar degeneration, PCD), 先前称为亚急性小脑变性，其特征是快速进展的小脑症状，但疾病早期无实质性小脑萎缩。快速进展性小脑综合征是最常见的PNS ,约占PNS的5.9% ~37%。最常见于小细胞肺癌,也可见于其他恶性肿瘤如卵巢癌淋巴瘤(特别是霍奇金病)等。血清和脑脊液中可查到Hu、Yo、PCA-Tr、mGluR1等自身抗体，少数患者可检测到amphiphysin抗体。MRI和CT早期正常,晚期可有小脑萎缩。CSF 检查可有轻度淋巴细胞升高,蛋白和IgG也可升高,可出现寡克隆带。该病多见于成年人,女性稍多。亚急性或慢性病程,症状在几周到几个月内进行性加重,达到高峰后趋于稳定。神经系统症状往往是双侧的,也可以不对称。首发症状多是步态不稳,出现肢体及躯干共济失调，可伴有构音障碍、眩晕、恶心、呕吐、眼震等。  三． 抗amphiphysin 抗体阳性的副肿瘤 神经综合征患者临床分析 抗amphiphysin 抗体阳性患者较为少见，目前，国内已发表两篇抗amphiphysin 抗体阳性的副肿瘤神经综合征患者临床分析，分别发表于2016年与2020年，病例数分别为13例与12例。 1. 北京协和医院——抗amphiphysin抗体相关副肿瘤神经综合征临床研究（13例） 乔雷，关鸿志，任海涛等人2016年在《中华神经科杂志》上发布了名为《抗amphiphysin抗体相关副肿瘤神经综合征临床研究》的论文，探讨了抗amphiphysin抗体相关的副肿瘤神经综合征的临床特征。研究人员对北京协和医院2012-2015年急性或亚急性临床表现怀疑副肿瘤神经综合征患者的血清及脑脊液标本采用蛋白免疫印迹法进行抗amphiphysin抗体检测,对其中抗amphiphysin抗体阳性患者进行临床观察及随访。结果在15000例患者中检测出抗amphiphysin抗体阳性患者13例，占0.087％。其中男性6例,女性7例;平均年龄54岁。 a) 临床表现、相关抗体与治疗方面： 神经系统表现包括:边缘系统脑炎4例,周围神经病3例,僵人综合征2例,亚急性小脑变性、脑干脑炎合并斜视性眼阵挛、自主神经障碍、肌阵挛各1例,4例合并抗利尿激素异常分泌综合征。发现恶性肿瘤6例(6/13):5例小细胞肺癌,1例乳腺癌。6例(6/13)合并其他抗体阳性。所有患者神经系统症状均在肿瘤诊断之前出现,自神经系统症状出现到检出肿瘤时间平均13.83周,没有检测到恶性肿瘤的5例患者平均随访时间32.2个月。7例接受免疫治疗,5例神经系统症状改善,1例治疗前后无变化,1例复发进展。总之，抗amphiphysin抗体相关的神经综合征有一个相对广泛的临床疾病谱， 最常见的神经系统表现是非僵人综合征，僵人综合征仅占较小比例，部分患者与肿瘤相关，免疫治疗可能使患者获益。  b) 辅助诊断结果：包含头颅MRI，FDG-PET（头颅+全身），脑脊液检查，肌电图+神经传导速度，供临床参考  2. 安徽医科大学第一附属医院——12例抗amphiphysin抗体阳性的副肿瘤神经综合征患者临床分析 陈越、郭媛媛、魏强等2020年在《《中国神经免疫学和神经病学杂志》上发布了名为《 12例抗amphiphysin抗体阳性的副肿瘤神经综合征患者临床分析》的文章，该文章总结了抗amphiphysin抗体阳性副肿瘤神经综合征(PNS)的临床特点和预后。研究团队回顾性分析了2015年04月至2018年11月安徽医科大学第一附属医院收治的12例抗amphiphysin抗体阳性的PNS患者临床资料。 a) 临床症状与治疗 发现12例患者中，主要表现为肌无力或共济失调6例,肢体麻木为主2例,癫痫为主2例,认知障碍为主2例; 5例患者经糖皮质激素治疗,2例经丙种球蛋白治疗,2例患者选择外科治疗.随访显示病情好转7例,死亡3例,失随访2例。可见抗amphiphysin抗体阳性相关的PNS临床症状多样,免疫治疗能使部分患者获益,及时诊断治疗利于恢复,预后一般。  b) 诊断 10例患者肿瘤指标异常;2例患者影像学筛查提示肿瘤明确阳性,5例患者影像学筛查提示疑似肿瘤;病理检查明确肿瘤2例;  四． 实验室检查 amphiphysin抗体检测多采用免疫印迹法，抗amphiphysin抗体的检出率不高。  总结 抗amphiphysin抗体最相关的神经系统疾病主要为副肿瘤性僵人综合征、副肿瘤性脑脊髓炎、快速进展性小脑综合征（先前称为亚急性小脑变性）、感觉神经病等多种神经综合征。肿瘤类型常见小细胞肺癌、乳腺癌等。总体而言，抗amphiphysin抗体检出率不高，但在面对怀疑副肿瘤性僵人综合征、副肿瘤性脑脊髓炎、快速进展性小脑综合征等疾病时，仍建议在检测相关抗体的同时加测amphiphysin抗体进行辅助诊断，以为患者及时提供更适宜的治疗。 |
