血清阴性自身免疫性脑炎：临床特征和预后相关因素

2022 Brain 发表了《血清阴性自身免疫性脑炎：临床特征和预后相关因素》, 今天我们来分享学习一下这篇文章，方便大家在临床上对血清阴性自身免疫性脑炎的管理。

血清学阴性自身免疫性脑炎（AE）是一种没有任何可识别的致病性抗体的AE。目前研究发现血清阴性AE已成为AE的主要亚型，血清阴性AE的发生率和患病率可能与血清阳性AE相似。尽管尚未鉴定的新的自身抗体可能是血清阴性AE的一部分，但血清阴性AE可能具有不同的临床特征和病理机制。

这篇文章，基于队列研究的数据，研究者根据血清阴性AE的亚型、每个免疫治疗方案的效果和预后评估了临床特征。此外，研究者还研究了早期可影响预后的因素、监测病程的标志物以及持续性疾病患者慢性期免疫治疗的效果。

满足条件：

（i） 收治于同一中心，出现急性或亚急性工作记忆缺陷、精神状态改变（意识水平降低或改变、嗜睡或人格改变）或精神症状；

（ii）在合理排除传染性病因学或脑炎以外的病因学后，满足可能AE的诊断标准；

（iii）满足可能AE的诊断标准以及AE相关自身抗体的阴性检测结果（脑脊液和血：膜外抗体CBA（NMDAR、LGI1、Casper2、，AMPAR1/2、DPP6、GABABR）、细胞内抗体的免疫印迹（CRMP5、Ma2、Ri、Yo、Hu、Recoverin、Sox-1、Titin、Zic4和GAD65）以及鼠脑TBA）；

（iv）和可用的2年临床结果。

最后，147名（147/454人）血清阴性AE患者[69（46.9%）女性，78（53.1%）男性，中位年龄40.0（24.0–58.0）岁]被纳入研究分析。

通过最近建立的可能AE的操作标准来定义，血清阴性AE患者被分为三种亚型：自身免疫性边缘脑炎（LE）、急性播散性脑脊髓炎（ADEM）和抗体阴性可能AE（ANPRA）。

图1. 血清阴性AE患者的临床特征、实验室指标、治疗方案和预后信息

1. 三组患者之间 临床、实验室指标、治疗方案和预后的区别（图1）

1）临床表现方面：癫痫、记忆功能障碍、精神症状、意识受损、语言问题、运动障碍/肌张力障碍、虚弱三组都没有差异。有显著差异的是步态不稳定和共济失调（ANPRA 和 ADEM 显著高于LE）、脑干功能障碍（ADEM 显著高于LE）。

2）CSF或MRI方面：有显著差异的是：MRI有异常的位置在内侧颞皮质、皮层下/白质、纹状体/包膜、丘脑、幕下、脊柱；扩散限制：内侧颞皮层、皮质、皮下/白质。（显著差异如图1所示）。

3）治疗方案等都无显著差异。

4）2年后的患者状态有显著差异的是：2年mRS评分和2年mRS评分的比例（ADEM和LE 显著高于ANPRA ）。

2.   血清阴性AE患者的2年跟进主要结论与讨论分析

1）随访2年内，三组CASE 评分变化（CASE 是 自身免疫性脑炎临床评估量表）。三组患者2年良好预后的频率为56.5%，ANPRA亚型的预后最差。

ANPRA亚型的不良结果可能是因为与常规免疫治疗相比，其病理机制更为异质和混合。因此，早期诊断和预测可能对改善血清阴性AE的治疗和预后至关重要。

图2. 三组CASE 评分变化

2） RAPID评分可作为预测2年临床结果的有用工具。之前，RSE难治性癫痫持续状态和免疫治疗的延迟≥1个月被认为是NMDAR脑炎的预后因素，本研究发现RAPID评分包括五个早期可用的临床因素（RSE、发病年龄≥60岁，抗体阴性的可能AE（ANPRA）亚型，脑MRI中幕下病变和免疫治疗延迟≥1个月）与血清阴性脑炎预后2年临床结果相关。

RAPID评分的使用可以帮助患者进行临床分层，以进行治疗选择，并提供结果信息。

3）研究者发现使用类固醇、IVIG、利妥昔单抗或托利珠单抗的免疫治疗对该疾病有效，并且联合免疫治疗是可行的，尤其是在基线时不良反应风险高的患者中（RAPID评分为2-5）（图3）。

尽管在类固醇和IVIG中加入利妥昔单抗和托利珠单抗的联合免疫治疗导致了更好的结果，尤其是在基线时不良结果风险较高的患者中（RAPID评分为2-5），但这项不受控制的研究并不意味着类固醇或IVIG不足以用于治疗。在LMM分析中，随着时间的推移，CASE评分持续改善，这种依赖时间的改善可能是由一线治疗类固醇和IVIG引起的。

本研究仅表明，每种免疫治疗方案与不同机制的协同作用可能有效地最大化解决血清阴性AE的不同病理机制的机会。病程中不良事件频繁，但联合免疫治疗在大多数病例中耐受性良好，严重不良事件并不常见。然而，白细胞减少症和血小板减少症与高度联合免疫治疗相关，需要定期监测和管理。

图3. 线性混合模型，RAPID与治疗方案的关系

  图4. 免疫治疗方案与mRS评分关系

图5. 小脑萎缩与预后效果

5）小脑萎缩的发展表明预后不佳，而如果没有发生DCA弥漫性皮质萎缩或mTA内侧颞萎缩则表明患者有可能恢复。

这一发现表明，连续随访MRI可能为长期预测和治疗决策提供信息。当出现明显的小脑萎缩时，尽管进行了进一步的免疫治疗，但取得良好结果的可能性可能很低。相反，DCA或mTA的缺失表明进一步的治疗可能会改善结果。

血清阴性脑炎对临床医生来说是一个特殊的挑战，虽然这篇文章总结了一些血清阴性自身免疫性脑炎管理方案，对临床医生描述了一些临床特征、免疫治疗的持续时间及其效果、预后因素的信息。未来的研究还是要着眼于更准确的检测方法和新的潜在生物标志物，降低血清阴性率，从而简化血清阴性脑炎的诊断和管理。

参考文献：

Lee WJ, Lee HS, Kim DY, Lee HS, Moon J, Park KI, Lee SK, Chu K, Lee ST. Seronegative autoimmune encephalitis: clinical characteristics and factors associated with outcomes. Brain. 2022 Oct 21;145(10):3509-3521.