早期AD诊断的潜力股：血液GFAP胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein，GFAP)是一种单体中间丝蛋白，几乎唯一存在于星形胶质细胞内，是重要的细胞⻣架蛋白。它在细胞核和细胞膜之间形成连接，参与细胞内细胞⻣架重组、 细胞黏附、维持脑内髓鞘形成和神经元的结构，以及作为细胞信号转导通路等。 GFAP在AD中的应用 2013年NEUROBIOLOGY OF AGING报道，在阿尔茨海默病(AD)中，淀粉样斑块被反应性星形胶质细胞包围，中间丝包括胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增加，提示GFAP 可能也是AD的生物标志物。另外有横断面研究表明，血GFAP在临床前阶段区分（淀粉样蛋白β）Aβ阳性和Aβ阴性个体的准确性高于CSF GFAP。 鉴别不同痴呆 2018年，Oeckl Patrick报道，血GFAP对AD与bvFTD的敏感性和特异性分别为89%和79%，GFAP可能是AD和bvFTD鉴别诊断中的第一个血液生物标志物（图1）。  图1: 血GFAP 在不同疾病中的水平。 2022年，JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY报道：血清GFAP可区分阿尔茨海默病和额颞叶痴呆，并预测MCI向痴呆的转化。 反应性星形胶质细胞增多症是阿尔茨海默病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)的一个特征，研究者使用星形胶质细胞标志物GFAP的血清水平来研究AD痴呆、轻度认知障碍(MCI)-AD和行为变异型FTD(BvFTD)患者之间的差异（图2-3）。 这项多中心研究包括诊断为AD痴呆（n=230）、MCI-AD（n=111）、bvFTD（n=140）和对照组（n=129）患者的血清样本，共调查了来自四个临床中心的610名患者的样本。在样本收集后，对MCI-AD患者亚组（n=32）进行了3.9±2.6年的纵向随访。 与对照组（167 pg/mL，IQR 108–234 pg/mL）和bvFTD（190 pg/mL IQR 134–298 pg/mLp<0.001）相比，AD痴呆患者的血清GFAP水平升高（中位数375 pg/mL、IQR 276–505 pg/mLp）。GFAP在疾病早期已经增加（MCI-AD，300 pg/mL，IQR 232–433 pg/mL（p<0.001）），在随访期间发生痴呆的MCI-AD患者更高（360 pg/mL、IQR 253–414 pg/mLVS 未发生痴呆215 pg/mL和IQR 111–266 pg/mL），p<0.01，曲线下面积（AUC=0.77）。血清GFAP的诊断性能AD（AUC=0.84，敏感性98%，特异性60%）与血清pTau181相当（AUC=0.89，敏感性80%，特异性87%），但优于血清NfL（AUC=0.71，敏感性92%，特异度49%）。  图2: 血清胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的诊断和预后表现。 血清GFAP对AD的诊断性能（AUC=0.84，灵敏度98%，特异性60%）与血清pTau181（AUC=0.89，灵敏度80%，特异性87%）相当，但优于血清NfL。  图3: 血清GFAP预测MCI向痴呆转化 发展成痴呆的患者与MCI稳定的患者相比，血清GFAP的基线水平就显著升高（p<0.01），进一步提供了血清GFAP在认知障碍早期增加的证据。 CSF生物标记物（Aβ42、t-tau和pTau181）均未显示稳定MCI和发展成痴呆患者之间的显著差异。 因此，血GFAP在鉴别不同痴呆以及MCI-AD具有显著优势。在鉴别非AD时，包括正常人群和bvFTD患者，血GFAP组合P-tau181, AUC达0.9以上，超过其他生物标志物；在鉴别MCI-AD时，血GFAP AUC达0.77，超过脑脊液Aβ42、Tau和P-tau181。 AD风险评估—早期诊断和预后 2022年，在一项长达17年的前瞻性纵向队列研究中，使用单分子阵列技术测量768名参与者（年龄50-75岁）的生物标记物水平，随访17年，并评估生物标记物与AD、血管性痴呆和混合性痴呆发病率之间的关系。 研究发现GFAP水平越高，临床AD发病风险越大，甚至在诊断前10年（9-17年），而p-tau181和NfL水平越高仅与9年内的临床AD发病危险相关（图4-5）。  图4. 发生AD组和对照组，在基线后数年血浆标志物的水平。血GFAP在最后区间(在13-17年后确诊AD)水平显著高于对照组。A. p-tau181，B. GFAP水平, C.NfL水平。 使用Mann-Whitney U检验检验病例和对照组之间的统计显著性差异，如：*P<.01；**P<.001；***P<.0001.  图5: 生物标志物随访17年与AD的关系 因此，血GFAP在AD早期诊断方面有显著优势，可提前17年发现异常情况。GFAP与诊断前9-17年AD的临床发病率相关；p-tau181/ NfL仅与9年内的AD发病率相关。在所有生物标记物中，GFAP具有最高的AD诊断和预测准确性。 总结 血GFAP作为AD的独立标记物的高度准确性：包括能准确的鉴别不同痴呆，并能预估17年内发生AD的风险。该标记物反映了Aβ聚集体触发神经炎症状态和促进胶质细胞活化的过程，可能是一种用于早期AD诊断非常重要的检测指标。 在使用tau PET作为结果的试验中，血p-tau217被证明是临床前和先兆AD的最佳补充，其准确度可能超过p-tau181。 因此，如果要准确并且尽早诊断临床前AD，血GFAP+p-tau217组合可能是一个能同时反映Aβ和Tau两种机制引起临床前AD的最佳检测组合。海默医学支持AD“早诊早治”， 提供脑脊液、血液多种生物标志物组合检测服务，一天报告。 |
