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早期AD诊断的潜力股:血液GFAP

胶质纤维酸性蛋白(glialfibrillaryacidicprotein,GFAP)是一种单体中间丝蛋白,几乎唯一存在于星形胶质细胞内,是重要的细胞⻣架蛋白。它在细胞核和细胞膜之间形成连接,参与细胞内细胞⻣架重组、 细胞黏附、维持脑内髓鞘形成和神经元的结构,以及作为细胞信号转导通路等。


GFAP在AD中的应用

2013年NEUROBIOLOGY OF AGING报道,在阿尔茨海默病(AD)中,淀粉样斑块被反应性星形胶质细胞包围,中间丝包括胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的表达增加,提示GFAP 可能也是AD的生物标志物。另外有横断面研究表明,血GFAP在临床前阶段区分(淀粉样蛋白β)Aβ阳性和Aβ阴性个体的准确性高于CSF GFAP。


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鉴别不同痴呆

2018年,Oeckl Patrick报道,血GFAP对AD与bvFTD的敏感性和特异性分别为89%和79%,GFAP可能是AD和bvFTD鉴别诊断中的第一个血液生物标志物(图1)。

图1: 血GFAP 在不同疾病中的水平。


2022年,JOURNAL OF NEUROLOGY NEUROSURGERY AND PSYCHIATRY报道:血清GFAP可区分阿尔茨海默病和额颞叶痴呆,并预测MCI向痴呆的转化。

反应性星形胶质细胞增多症是阿尔茨海默病(AD)和额颞叶痴呆(FTD)的一个特征,研究者使用星形胶质细胞标志物GFAP的血清水平来研究AD痴呆、轻度认知障碍(MCI)-AD和行为变异型FTD(BvFTD)患者之间的差异(图2-3)。


这项多中心研究包括诊断为AD痴呆(n=230)、MCI-AD(n=111)、bvFTD(n=140)和对照组(n=129)患者的血清样本,共调查了来自四个临床中心的610名患者的样本。在样本收集后,对MCI-AD患者亚组(n=32)进行了3.9±2.6年的纵向随访。

与对照组(167 pg/mL,IQR 108–234 pg/mL)和bvFTD(190 pg/mL IQR 134–298 pg/mLp<0.001)相比,AD痴呆患者的血清GFAP水平升高(中位数375 pg/mL、IQR 276–505 pg/mLp)。GFAP在疾病早期已经增加(MCI-AD,300 pg/mL,IQR 232–433 pg/mL(p<0.001)),在随访期间发生痴呆的MCI-AD患者更高(360 pg/mL、IQR 253–414 pg/mLVS 未发生痴呆215 pg/mL和IQR 111–266 pg/mL),p<0.01,曲线下面积(AUC=0.77)。血清GFAP的诊断性能AD(AUC=0.84,敏感性98%,特异性60%)与血清pTau181相当(AUC=0.89,敏感性80%,特异性87%),但优于血清NfL(AUC=0.71,敏感性92%,特异度49%)。

图2: 血清胶质纤维酸性蛋白(GFAP)的诊断和预后表现。

血清GFAP对AD的诊断性能(AUC=0.84,灵敏度98%,特异性60%)与血清pTau181(AUC=0.89,灵敏度80%,特异性87%)相当,但优于血清NfL。

图3: 血清GFAP预测MCI向痴呆转化

发展成痴呆的患者与MCI稳定的患者相比,血清GFAP的基线水平就显著升高(p<0.01),进一步提供了血清GFAP在认知障碍早期增加的证据。

CSF生物标记物(Aβ42、t-tau和pTau181)均未显示稳定MCI和发展成痴呆患者之间的显著差异。


因此,血GFAP在鉴别不同痴呆以及MCI-AD具有显著优势。在鉴别非AD时,包括正常人群和bvFTD患者,血GFAP组合P-tau181, AUC达0.9以上,超过其他生物标志物;在鉴别MCI-AD时,血GFAP AUC达0.77,超过脑脊液Aβ42、Tau和P-tau181。


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AD风险评估—早期诊断和预后

2022年,在一项长达17年的前瞻性纵向队列研究中,使用单分子阵列技术测量768名参与者(年龄50-75岁)的生物标记物水平,随访17年,并评估生物标记物与AD、血管性痴呆和混合性痴呆发病率之间的关系。

研究发现GFAP水平越高,临床AD发病风险越大,甚至在诊断前10年(9-17年),而p-tau181和NfL水平越高仅与9年内的临床AD发病危险相关(图4-5)。

图4. 发生AD组和对照组,在基线后数年血浆标志物的水平。血GFAP在最后区间(在13-17年后确诊AD)水平显著高于对照组。A. p-tau181,B. GFAP水平, C.NfL水平。 使用Mann-Whitney U检验检验病例和对照组之间的统计显著性差异,如:*P<.01;**P<.001;***P<.0001.


图5:   生物标志物随访17年与AD的关系


因此,血GFAP在AD早期诊断方面有显著优势,可提前17年发现异常情况。GFAP与诊断前9-17年AD的临床发病率相关;p-tau181/ NfL仅与9年内的AD发病率相关。在所有生物标记物中,GFAP具有最高的AD诊断和预测准确性。


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总结

血GFAP作为AD的独立标记物的高度准确性:包括能准确的鉴别不同痴呆,并能预估17年内发生AD的风险。该标记物反映了Aβ聚集体触发神经炎症状态和促进胶质细胞活化的过程,可能是一种用于早期AD诊断非常重要的检测指标。

在使用tau PET作为结果的试验中,血p-tau217被证明是临床前和先兆AD的最佳补充,其准确度可能超过p-tau181。


因此,如果要准确并且尽早诊断临床前AD,血GFAP+p-tau217组合可能是一个能同时反映Aβ和Tau两种机制引起临床前AD的最佳检测组合。海默医学支持AD“早诊早治”, 提供脑脊液、血液多种生物标志物组合检测服务,一天报告。


参考文献(滑动查看):

Oeckl P, Halbgebauer S, Anderl-Straub S, Steinacker P, Huss AM, Neugebauer H, von Arnim CAF, Diehl-Schmid J, Grimmer T, Kornhuber J, Lewczuk P, Danek A; Consortium for Frontotemporal Lobar Degeneration German, Ludolph AC, Otto M. Glial Fibrillary Acidic Protein in Serum is Increased in Alzheimer's Disease and Correlates with Cognitive Impairment. J Alzheimers Dis. 2019;67(2):481-488.

Oeckl P, Anderl-Straub S, Von Arnim CAF, Baldeiras I, Diehl-Schmid J, Grimmer T, Halbgebauer S, Kort AM, Lima M, Marques TM, Ortner M, Santana I, Steinacker P, Verbeek MM, Volk AE, Ludolph AC, Otto M. Serum GFAP differentiates Alzheimer's disease from frontotemporal dementia and predicts MCI-to-dementia conversion. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2022 Apr 27:jnnp-2021-328547.

Stocker H, Beyer L, Perna L, Rujescu D, Holleczek B, Beyreuther K, Stockmann J, Schöttker B, Gerwert K, Brenner H. Association of plasma biomarkers, p-tau181, glial fibrillary acidic protein, and neurofilament light, with intermediate and long-term clinical Alzheimer's disease risk: Results from a prospective cohort followed over 17 years. Alzheimers Dement. 2022 Mar 2.



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