自免性神经疾病领域，全新生物标志物AGO(Argonaute)被发现

  表1: AGO-Ab神经疾病患者的临床特征

在确定的21名患者中，主要临床表现是感觉神经病变SNN（8/21，38.1%）和边缘性脑炎LE（6/21，28.6%）。14名患者（66.7%）患有自身免疫性共病和/或同时含有其他抗体。

在合并症中，斯耶格伦（sjǒgren）综合征占比最大。这是一种以严重的眼、口腔和其他部位粘膜干燥为特征的慢性炎性疾病。该病是类风湿性关节炎或系统性红斑狼疮的特异性症状。发病率低于类风湿性关节炎，女性多于男性。该病的特点是白细胞浸润腺体，如口腔内的腮腺和眼睛的泪腺，并破坏腺体，导致口腔和眼干燥。此病也可引起胃肠道粘膜、气管、外阴和阴道干燥。现认为是一种自身免疫病，病人血清中有高频出现的Ro/SSA、La/SSB自身抗体。

14/21（66.7%）患者接受了免疫治疗，包括类固醇（n = 11）、IV免疫球蛋白（n = 9）、环磷酰胺（n = 3）、利妥昔单抗（n = 3）、血浆交换（n = 2）、硫唑嘌呤（n = 2）和/或甲氨蝶呤（n = 2）。改善比例达61.5%，表明这些治疗有效。

除一名中枢神经系统患者外，所有患者的MRI都异常（图2）。

图2: 2例AGo-Abs患者的神经成像结果

（A） 患有边缘性脑炎的患者XII的轴位（顶部）和冠状位（底部）液体衰减反转恢复（FLAIR）脑MRI显示双侧肿胀和内侧颞叶高强度，也较小程度地延伸到外侧颞皮质。

（B） 患者XVII的轴位FLAIR（顶部）脑MRI表现为小脑共济失调，显示蚓部萎缩和左小脑半球高强度。在同一患者的矢状面T2脑MRI（下图）上，全小脑萎缩得到更好的显示。

1. 使用两种互补方法，将AGO-abs鉴定为靶点：

首先，在疑似AE/PNS患者的一系列脑脊液中，一例（XI患者）在海马神经元（齿状回颗粒神经元和CA1、CA3锥体细胞）、小脑（颗粒细胞，分子层中的一些细胞）和大脑皮层的细胞质中显示非典型免疫染色（图3A）。

用患者XI或对照CSF对整个大鼠脑匀浆进行免疫沉淀，发现在100 kDa（图3B，*）和280 kDa时存在患者XI特异性条带（图3B、**）。随后的基于MS的蛋白质组分析确定了AGO1、AGO2、AGO3和AGO4（理论分子量∼100 kDa），以及含有6A（TNRC6A）、TNRC6B和TNRC6C（理论分子量）的三核苷酸重复序列。

图3: AGO-Abs的识别

（A） 用XI患者的脑脊液（1:10）对成年大鼠大脑进行免疫染色，结果发现海马锥体层、小脑颗粒细胞和大脑皮层有强烈的活动。

（B） 用患者XI脑脊液免疫沉淀抗原。注意，与对照CSF（E）相比，患者XI的CSF（E+）免疫沉淀后获得的特异性富集带约为100 kDa（*），强度较低的带约为280 kDa（*.*）−). 通过银染色观察蛋白质带。

（C） 蛋白质微阵列上12名SNN患者、22名ONP患者和9名HC（7种AGO变体）的定量反应性。红点代表显著阳性样本（z-score>4）。HC=健康对照；ONP=其他周围神经病变；SNN=感觉神经病变。

2. AGO-Abs的特异性:

构建了不同的CBA，每个CBA都有一个AGO质粒。用患者的脑脊液与AGO1-4转染细胞发生反应，而对照脑脊液没有反应性，TNRC6转染和非转染细胞都没有观察到信号。此外，在同时使用AGO1和AGO2-Ab耗尽后，患者的脑脊液在大鼠脑切片间接免疫荧光中的反应性丧失。

另外，来自有神经系统性疾病和没有神经系统疾病的患者的856个对照样本（包括116名全身免疫且无神经系统性受累的患者和50名来自PNS的Hu-Abs和小细胞肺癌[SCLC]）由CBA筛查。在这些对照组中，只有4个血清样本（4/544，0.7%）呈阳性。这4例阳性血清来自1例没有神经系统症状的SCLC患者和3例Sjögren综合征患者。

3. AGO-Abs的特点：

患者的抗体主要针对AGO1和AGO2。与AGO3和AGO4相比，对AGO-Abs阳性的AGO1和AGO2对CBA的反应更强。AGO-Abs的血清滴度中位数为40,000（范围[200-2,560,000]），高于CSF滴度中位数（400；范围[10-5122,000]）。

另外，在分析的8名患者中，脑脊液中的AGO1/2-Abs主要是免疫球蛋白G（IgG）1亚类，尽管4名患者中也存在其他亚类；在血清中，IgG1也是11/12患者的主要亚类（其余患者完全是IgG3），但其他亚类同时出现在6名患者中。

AGO蛋白是由4种RNA结合蛋白（AGO 1-4）组成的高度保守的亚家族，在RNA沉默途径中发挥着重要作用，通过与miRNA的相互作用和短干扰RNA来抑制翻译。AGO蛋白存在于被称为甘氨酸/色氨酸（GW-）或加工（P-）体的细胞质结构中，这些结构参与mRNA降解，还包括TNRC6蛋白等其他成分。

AGO-Abs最初被标记为Su-Abs，在系统性红斑狼疮、硬皮病、Sjögren综合征和其他风湿性自身免疫性疾病的患者的血清中被报告。在本系列中，SNN和LE是两种最常见的临床表型，占病例的三分之二，令人感兴趣的是，Sjögren综合征在SNN患者中发生的频率高于LE病例。AGO抗体也可能存在于其他神经系统症状（周围神经病变、小脑综合征、OMS眼球阵挛-肌阵挛综合征和长度依赖性多神经病），类似于PNS患者和细胞内神经抗原抗体（如Hu）的不同临床联系。

但AGO抗体似乎不是副肿瘤生物标志物，因为21名患者中只有5名患有癌症；此外，只有3例患者的肿瘤与神经系统疾病存在明显的时间关系，其中1例患者的AGO Abs与GABABR Abs同时出现，GABABR Abs已被描述为与SCLC密切相关。此外，在具有SCLC和Hu Abs的定义明确的PNS队列中，没有发现AGO Abs。

参考文献：

Le-Duy Do, Christian P. Moritz, Sergio Muñiz-Castrillo, Anne-Laurie Pinto, Yannick Tholance, Sabine Brugiere, Yohann Couté, Oda Stoevesandt, Michael J. Taussig, Véronique Rogemond, Alberto Vogrig, Bastien Joubert, Karine Ferraud, Jean-Philippe Camdessanché, Jean-Christophe Antoine, Jérôme Honnorat

Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm Sep 2021, 8 (5) e1032