AA建议：阿尔茨海默病血液生物标志物的适当应用

图1 未来在临床试验中可能使用基于血液的生物标志物

1. 在临床试验中使用BBMs作为（预）筛选步骤

目前，由于缺乏针对其他神经退行性痴呆的特异性BBMs，因此只能在以AD为重点的试验中使用BBMs作为试验的（预）筛选器。

1.1 研究重点（表1）：

（1）研究确定在对每种生物标志物使用最佳测定时，哪种BBMs组合最适合检测临床前（无症状）或有症状AD中的AD病理学变化。

（2）在延长时间段（几年）内进行抽样分析，确定BBMs（或BBMs的组合）随着时间的推移的临床稳健性是否足够高，可用作临床试验环境中的预筛选。

（3）确定对某些BBMs（或BBMs组合）使用保守截断值是否可以有效预测AD病理变化的存在（> 90– 95%），因此不需要PET或CSF来纳入具有明显异常BBMs的个体的AD试验。然而，研究还需要定义灰色区域（BBMs结果不确定）。

表1. 研究重点

1.2 目前在AD试验中使用BBMs作为（预）筛查的建议（表 2）：

（1）BBMs，尤其是血浆Aβ42/Aβ40和p-tau检测，已经确定了阈值，现在已经可以用作评估潜在疾病缓解疗法的AD试验的第一个筛选步骤，前提是在PET或CSF中确认AD状态。在最终纳入试验之前具有异常BBMs结果的参与者。

（2）未来，可能只有BBMs结果不确定的参与者（例如，接近阳性截止值的生物标志物结果）需要接受PET和CSF以确认AD状态为阳性，而那些明显异常的参与者BBMs可以在没有此类评估的情况下进入试验（即如果纵向PET或CSF评估不用作试验中的结果测量）。然而，需要额外的数据来确定BBMs是否具有足够高的阳性预测值以作为试验纳入的独立生物标志物。

（3）在非AD试验中，BBMs（尤其是血浆Aβ42/Aβ40和已确定阈值的p-tau测定）可用于排除可能患有AD共病的患者。

表2 在临床试验和实践中使用AD相关BBMs的建议

2.在试验中使用BBMs作为替代终点

       BBMs的一个具有挑战性的潜在用途是作为疾病缓解候选药物临床试验的替代终点。有几项观察性研究表明，血浆NfL的纵向变化与脑萎缩和认知结果的变化有关，例如AD、MS和ALS。最近，血浆p-tau已被证明随着时间的推移在AD中增加，并且可以推测，血浆p-tau甚至可能在未来用于监测临床中对抗Aβ疗法的个体治疗反应。

2.1 研究重点（见表1）

2.2 目前在试验中使用BBM作为替代终点的建议（表2）：

     （1）BBMs可用作AD和其他神经退行性痴呆的大多数临床试验的探索性结果。BBMs在用作关键试验的主要终点之前需要进一步验证。BBMs可用于通过自适应设计为临床试验中的决策提供信息。

1．在专门的记忆诊所环境中使用BBMs

几项研究表明，某些BBMs，尤其是血浆p-tau，可以在二级和三级记忆诊所中准确使用，以区分AD痴呆与其他神经退行性疾病、检测MCI患者的AD病理学和预测SCD或MCI患者AD痴呆的发展。

1.1 研究重点（表1）：

     （1）评估不同（现实生活）二级和三级记忆诊所人群中的BBMs。这应该前瞻性地使用预定义的截止值，并使用相关和准确的参考标准来完成。

     （2）在记忆诊所环境中确定易于访问且具有时间/成本效益的生物标志物和测试的最佳组合，并研究它们是否优于当今大多数此类二级和三级诊所使用的临床评估。

     （3）研究某些BBMs（或与其他易于访问的诊断方法的组合）的性能是否不劣于CSF和PET，即某些基于BBMs的算法是否可以单独用于支持AD诊断，或者它们是否应该仅用作CSF/PET的守门人。

     （4）确定将BBMs添加到标准临床评估和成像中是否可以改善诊断并显着改变患者的管理。

1.2目前在专业记忆诊所环境中使用BBM的建议（表2）

（1）BBMs（具有既定阈值）目前仅应在专科门诊用于有症状的患者，并且应尽可能使用CSF或PET确认结果。在使用BBMs作为独立的诊断标志物之前，需要额外的数据。

2. BBMs在初级保健机构中的使用

当今初级保健中的诊断检查非常具有挑战性，因为评估通常只包括非特异性认知测试或问卷、基本血液测试以排除认知障碍的其他原因，有时是大脑的结构图像。在大多数国家，非常需要基于BBMs的准确诊断和预后算法，以显着改善AD的诊断工作（图2）

2.1 研究重点（表1）：

（1）在初级保健环境中进行前瞻性研究，但是，参考标准必须是高质量的，最好包括用于AD的CSF或PET。

（2）在此环境中确定易于访问且具有时间/成本效益的生物标志物和测试的最佳组合（例如，将BBMs与数字认知测试相结合）。

（3）研究BBMs是否优于目前在初级保健（现在的护理标准）中已有的，以及它们是否也改善了诊断治疗决策和转诊）。

2.2 目前在初级保健中使用BBMs的建议（表2）：

（1）在初级保健中使用BBMs需要更多数据。

图2 .未来在初级保健中潜在使用基于血液的生物标志物

本文中，阿尔茨海默病协会（AA）发布了阿尔茨海默病血液生物标志物的适当应用建议，为此详细讨论了在广泛应用BBMs之前需要进行的进一步研究。针对临床试验，现已建议对于评估疾病缓解治疗的AD试验，如通过PET或脑脊液（CSF）诊断AD，可以将基于血液的生物标志物（BBM）作为初步筛查步骤以降本增效。同时，鼓励在正在进行的以及未来的介入试验中研究BBMs的纵向变化。但是，专家组认为BBMs不应该被用作关键试验的主要终点。针对临床实践，建议在专门的记忆诊所中开始谨慎使用BBMs，作为认知症状患者诊断检查的一部分，并且应尽可能使用CSF或PET确认结果。另外，在将BBMs用作独立的AD诊断标志物或考虑在初级保健中使用之前，需要额外的临床数据支持。

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