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抗Homer-3抗体:来自国内外的病例报道

与Homer-3抗体相关的神经性自身免疫疾病在2003年被首次报道,目前全世界已经报道9例,大多数与小脑共济失调有关。

Homer-3简介

Homer是突触后致密物质中最丰富的支架蛋白之一,通过调节信号转导复合物的组装来应对外界刺激,在人类疾病的发生和进展中发挥着关键作用。

Homer-3是其家族的组成性表达成员,其功能是激活磷蛋白同源1(EVH1)结构域的血管扩张作用。当Homer-3蛋白富集在小脑浦肯野细胞的树突棘中时,能够通过与代谢型谷氨酸受体1(mGluR1)和1,4,5-三磷酸肌醇受体1(ITPR1)相互作用,影响躯体功能运动导致小脑共济失调。有研究发现 Homer-3分布在大脑的皮质,海马的CA2和CA3区域,以及胸腺、肺、乳腺等。

(图片来源于有来医生)


神经系统表现


主要涉及以下3种神经综合征:(1)小脑共济失调(2)脑脊髓神经根病(3) 快速眼动睡眠行为障碍(RBD)和自主神经功能障碍。小脑性共济失调是最常见的神经综合征。其临床表现有小脑受累,包括头晕、步态不稳、肢体共济失调、言语不清和眼球震颤等,还有患者表现为精神病、癫痫发作、精神错乱、认知能力损伤、肢体无力和反射减退。值得注意的是,部分患者还表现为多性系统萎缩,并伴有小脑特征(MSA-C)样表现,包括排尿困难、体位性低血压和RBD。


疾病发作特点

目前报道的9例患者中,大多数患者为急性或亚急性起病,2例为隐匿性起病。


影像学表现

影像学检查可见脑桥“十字征”、壳核“裂隙征”等,头颅MRI示小脑萎缩或正常。

图1   患者头颅MRI表现:冠状位T2   Flair序列可见小脑横沟增宽(图A箭头所指);T2WI和Flair序列见桥脑十字高信号(图B、C箭头所指)。矢状位可见小脑体积变小(图D箭头所指)

脑脊液生化检查

脑脊液分析常显示白细胞计数、蛋白浓度和IgG指数升高。部分患者寡克隆区带呈阳性。


相关肿瘤

在前期,被发现的患者均进行了广泛的肿瘤筛查,但没有发现任何潜在的恶性肿瘤。因此,这些研究的作者得出结论,抗homer-3抗体与非副肿瘤性小脑变性相关。

但是近两年的发表的文章中,有三例患者发现了结节和恶性肿瘤:一例为北京协和医院的患者行胸部CT发现有潜在恶性肿瘤的肺结节,但该患者拒绝活检,所以最终没有确诊;一例为北京中医药大学东方医院的患者乳腺超声显示左乳腺结节,还需继续随访观察;另外一例为德国医院的患者,在住院期间被确诊为乳腺癌。

虽然可能抗Homer-3 IgG的存在与恶性肿瘤有偶然性,但是也不能完全否定它们之间的关联。有研究发现,Homer-3在三阴性乳腺癌(TNBC)亚型中的过度表达,与早期肿瘤转移和较短的患者生存期显著相关,故抗Homer-3抗体相关疾病要警惕乳腺癌的发生。


抗体检测

目前报道的9例患者中,对异位表达选定抗原的HEK293细胞进行间接免疫荧光试验显示,脑脊液/血清中存在抗Homer-3抗体(IgG)。基于组织(猴小脑组织切片)的患者样本检测也显示浦肯野细胞细胞质和树突的免疫荧光。

既往抗Homer-3相关共济失调的研究报道,在数百名健康对照和其他类型小脑共济失调患者中筛查该抗体为阴性,提示Homer-3抗体具有较高的特异性。

图2   (a)基于组织的患者血清检测,使用猴小脑组织切片,显示浦肯野细胞细胞质和树突的免疫荧光(×200)和基于细胞检测的(b)血清Homer-3抗体(固定HEK293细胞,×200)


治疗及预后

所有报道的患者均接受免疫治疗包括静脉免疫球蛋白(IVIg)、皮质类固醇、血浆交换和霉酚酸酯,部分患者病情有所改善,其余患者继续恶化。并且其中有些改善的患者在皮质类固醇停用期间或停止IVIg输注后出现复发,MRI也显示脑病变缩小。

目前尚不清楚对免疫治疗的唯一中度反应是否是由于疾病早期阶段浦肯野细胞的丢失,以及在疾病早期阶段更强的免疫治疗是否可以防止对浦肯野细胞的不可逆损伤。


所以及时诊断是重要的,因为免疫治疗可以防止进一步的神经元丢失和临床恶化。检测针对神经抗原的特征性的自身抗体对于小脑性共济失调患者的诊断检查很重要,以确定可能的副肿瘤或自身免疫性原因。我们强烈建议在亚急性小脑变性患者中考虑血清和脑脊液检测,是否存在抗homer-3抗体,并同时进行肿瘤筛查。


参考文献(滑动查看):

1、Kltzsch C ,Bhmert M ,Hermann R , et al. Anti-Homer-3 antibodies in cerebrospinal fluid and serum samples from a 58-year-old woman with subacute cerebellar degeneration and diffuse breast adenocarcinoma[J]. Neurological Research and Practice, 2022, 4(1).

2、李茜, 张新宁, 张凯歌,等. 抗Homer-3抗体介导的特发性小脑共济失调一例[J]. 中国神经免疫学和神经病学杂志, 2022(029-002).

3、Liu M, Ren H, Fan S, Zhang W, Xu Y, Zhao W, Guan H; Encephalitis Collaborative Group. Neurological Autoimmunity Associated With Homer-3 Antibody: A Case Series From China. Neurol Neuroimmunol Neuroinflamm. 2021 Sep 27;8(6):e1077. doi: 10.1212/NXI.0000000000001077. PMID: 34580182; PMCID: PMC8477375.




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