血液Aβ、tau在AD诊断中的价值阿尔茨海默病（AD）是一种严重危及老年健康的神经变性疾病，是老年痴呆中最常见的类型。AD的发病率随年龄的增加而增长，每5-10年增加一倍。最新研究显示中国875万AD患者造成的年花费高达1677.4亿美元。由于其发病率随社会老龄化而逐步上升，目前已经成为重要的社会公共卫生问题。虽然目前已有多种药物治疗能够减轻AD症状，但无一能够改变疾病进程。因此，迫切需要我们提高对AD的认识，早期发现、早期诊断、早期治疗就显得尤为重要。 目前AD的早期筛查和早期诊断手段主要涉及如下四个方面： ①病史采集及神经认知量表评估； ②常规神经影像（脑CT或MRI）检查； ③脑脊液（cerebrospinalfluid，CSF）Aβ及Tau蛋白检测； ④特异性的PET-CT（MRI）脑成像技术检查。  图1 AD的辅助检查，包括影像学、脑脊液和血液生物标志物 上述方法均有各自的优缺点，脑脊液和PET生物标志物的成本、负担性和基础设施需求极大地限制了它们在临床实践中的使用，从而限制了其实用性。 目前，研究人员已经确定了血液中Aβ、Tau、NFL等血液生物标志物。与脑脊液和PET生物标志物相比，血液生物标志物将有许多优势。血液检测通常用于世界各地的临床和研究环境，这意味着必要的临床能力和基础设施已经建立起来。与腰椎穿刺或PET成像相比，抽血更安全、侵入性更小、费用也更便宜。血检AD作为一线预筛查工具，由于其实用、可扩展和经济优势，现在显示出了巨大的诊断前景。 本文将对近年来关于AD血液标志物Aβ、tau的相关研究作一简要综述，并探讨未来可能的研究方向 随着AD新型疾病修饰疗法的发展，无创性、成本更低的基于血液学的生物学标志物的检测是热门研究方向。基于单分子免疫阵列技术（single ⁃ moleculearray）检测的β⁃淀粉样蛋白42（Aβ42）、β⁃淀粉样蛋白40（Aβ40）、磷酸化tau蛋白（P⁃tau）181、217和神经丝轻链（NfL）被证实与脑脊液及PET结果具有很好的相关性，有可能替代脑脊液和PET检查。目前这些指标都已被纳入AD研究标准ATN框架中。 血浆中Aβ或Aβ42水平在家族性AD患者中增高，在散发性AD患者中表现为早期增高，而随着患者出现明显认知障碍，其血浆Aβ42水平及Aβ42/Aβ40比值均下降，同时，相较于Aβ42或Aβ40，Aβ42/Aβ40比值在预测正常人向MCI或AD转化中更有价值。在《2020年中国阿尔茨海默病痴呆诊疗指南》中指出，Aβ42和Aβ42/Aβ40比值在区分定义AD和MCI的诊断性能高，但和Aβ-PET阳性与阴性的一致性，准确性能中等。 血浆P-tau181及P-tau217在AD的临床研究中也表现出了较好的诊断价值，有望作为潜在标志物纳入未来的AD诊断标准。依据阿尔茨海默病神经成像倡议，2020年有研究通过纵向数据研究了血浆P-tau181在散发性AD疾病谱中的自然变化过程，发现血浆P-tau181分别在脑脊液检查和PET检查发现Aβ异常后的6.5年和5.7年达到异常水平，而患者在Aβ出现沉积后多年(甚至几十年)才会发生明显的神经变性和认知能力下降,故血浆P-tau181也可作为AD痴呆前阶段的新型诊断和筛查的指标。同时该研究还发现,血浆P-tau181还可用于跟踪监测AD中晚期神经变性和认知衰退。P-tau217是一种更新颖的基于血液的生物标志物，在AD早期脑内尚未检测到Tau-PET阳性时即可出现P-tau217升高，该标志物有望作为早期AD的病理学标志物。在诊断上可能优于 P-tau181。据2021发表在柳叶刀的一篇血浆P-tau217和P-tau181与阿尔茨海默病和额颞叶变性的临床表型、神经病理学和影像学标志物的关联：一项回顾性诊断性能研究中指出这两种血浆生物标志物都可以高精度地将AD与临床或神经病理学定义的非AD疾病区分开来（AUC>0.90），并且两者都与体内存在的淀粉样蛋白和用PET测量的tau病理学。在AD患者P-tau217和P-tau181浓度含量比较中（见图2），血浆P-tau217的表现略好于P-tau181。P-tau217在区分淀粉样蛋白-PET阳性参与者和淀粉样蛋白-PET阴性参与者方面具有更高的准确性（见图3）。  图2 每个临床诊断的P-tau217和P-tau181浓度  图3 P-tau217、P-tau181、淀粉样蛋白-PET和tau-PET之间的关联 AD血液生物学标志物作为新的研究方向在蛋白组学、脂质组学、自身抗体、miRNA等方面取得了众多成果，运用血液生物学标志物早期诊断AD已经逐渐成为可能。虽然CSF的Aβ、Tau作为核心生物标志物已经写入AD的诊断标准当中，但是血液生物学标志物Aβ、Tau在AD中的应用仍有待进一步研究和推广。汇总上述众多研究的结果，血液生物学标志物Aβ、Tau的性能已经得到许多验证，一般的临床研究、应用可以考虑。通过血液检查可以快速提供可靠、廉价和广泛可用的方法来筛查阿尔茨海默病，跟踪跟踪疾病进展，并加速疾病改善疗法的发展。 |
