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脑脊液检验与诊断

脑脊液（CSF）是存在于脑室和蛛网膜下腔内的一种无色透明的液体，70%来自脑室脉络丛主动分泌和超滤所形成的液体，30%由大脑和脊髓细胞间隙所产生。生理情况下，正常成人脑脊液总量为120～180ml（平均150ml）。脑脊液具有重要的生理作用：

①缓冲、减轻或消除外力对脑组织和脊髓的损伤。

②调节颅内压。

③供给中枢神经系统营养物质，并运走代谢产物。

④调节神经系统碱贮量，维持脑脊液pH在7.31～7.34。

⑤转运生物胺类物质，参与神经内分泌调节。

同时，很多神经系统疾病会在脑脊液中有反应，所以脑脊液的检查对神经系统疾病的诊断具有重要的价值。

图1 脑脊液循环

标本采集与处理

腰椎穿刺成功后立即测定脑脊液压力，然后留取脑脊液标本于3个无菌试管中，每个试管1～2ml。第一管做病原生物学检验，第二管做化学和免疫学检验，第三管做理学和细胞学检验。标本采集后应立即送检，并于1h内检验完毕。因标本放置过久，可造成细胞破坏、葡萄糖等物质分解、细菌溶解等，影响检验结果。脑脊液标本应尽量避免凝固和混入血液。若混入血液应注明，进行细胞计数时应做校正。

图2 脑脊液标本的采集

理学检查

颜色

肉眼观察脑脊液颜色变化，分别以无色、乳白色、红色、棕色或黑色、绿色等描述。正常脑脊液无色透明，新生儿胆红素较多可呈黄色。当中枢神经系统有炎症、损伤、肿瘤或梗阻时，破坏了血-脑脊液屏障，使脑脊液成分发生改变，而导致其颜色发生变化。脑脊液的颜色变化及其常见的原因见表1；脑脊液新鲜出血与陈旧性出血的鉴别见表2；脑脊液呈黄色称为黄变症，其原因及临床意义见表3。

图3 脑脊液

表1　脑脊液常见的颜色变化及临床意义

颜色	原因	临床意义
无色		正常脑脊液、病毒性脑炎、轻型结核性脑膜炎、脊髓灰质炎、神经梅毒
红色	出血	穿刺损伤出血、蛛网膜下腔或脑室出血
黄色	黄变症	陈旧出血、黄疸、淤滞和梗阻、黄色素、胡萝卜素、黑色素、脂色素增高
白色	白细胞增高	脑膜炎双球菌、肺炎球菌、溶血性链球菌引起的化脓性脑膜炎
绿色	脓性分泌物增多	铜绿假单胞菌性脑膜炎、急性肺炎双球菌性脑膜炎
褐色	色素增多	脑膜黑色素肉瘤、黑色素瘤

表2　脑脊液新鲜性出血与陈旧性出血的鉴别

项目	新鲜性出血	陈旧性出血
外观	浑浊	清晰、透明
易凝性	易凝	不易凝
离心后上清液	无色、透明	红色、黄褐色或柠檬色
红细胞形态	无变化	皱缩
上清液OB试验	多为阴性	阳性
白细胞	不增高	继发性或反应性增高

表3　脑脊液黄变症的原因及临床意义

黄变症	原因	临床意义
出血性	红细胞破坏，胆红素增加	陈旧性蛛网膜下腔出血或脑出血
黄疸性	胆红素增高	黄疸性肝炎、肝硬化、钩端螺旋体病、胆管梗阻、新生儿溶血症
淤滞性	红细胞渗出，胆红素增高	颅内静脉、脑脊液淤滞
梗阻性	蛋白质含量显著增高	髓外肿瘤等所致的椎管梗阻

透明度

肉眼观察脑脊液透明度变化，分别以“清晰透明”、“微浑”、“浑浊”等描述。正常脑脊液清晰透明。脑脊液的透明度与其所含的细胞数量和细菌多少有关，当脑脊液白细胞超过300×10⁶／L时，可呈浑浊；脑脊液中蛋白质明显增高或含有大量细菌、真菌时，也可使脑脊液浑浊。结核性脑膜炎的脑脊液可呈毛玻璃样的浑浊，化脓性脑膜炎的脑脊液呈脓性或块样浑浊，穿刺损伤性脑脊液可呈轻微的红色浑浊。
　　

凝固性

正常脑脊液放置12～24h后不会形成薄膜、凝块或沉淀。脑脊液形成凝块或薄膜与其所含的蛋白质，特别是与纤维蛋白原的含量有关，当脑脊液蛋白质含量超过10g／L时，可出现薄膜、凝块或沉淀。化脓性脑膜炎的脑脊液在1～2h内呈块状凝固；结核性脑膜炎的脑脊液在12～24h内呈薄膜或纤细的凝块；神经梅毒的脑脊液可有小絮状凝块；蛛网膜下腔梗阻的脑脊液呈黄色胶样凝固。脑脊液同时存在胶样凝固、黄变症和蛋白质-细胞分离（蛋白质明显增高，细胞正常或轻度增高），称为Froin-Nonne综合征，这是蛛网膜下腔梗阻的脑脊液特点。
　　

比密

脑脊液比密为：①腰椎穿刺：1.006～1.008。②脑室穿刺：1.002～1.004。③小脑延髓池穿刺：1.004～1.008。凡是脑脊液中的细胞数量增加和蛋白质含量增高的疾病，其比密均增高。常见于中枢神经系统感染、神经系统寄生虫病、脑血管病、脑肿瘤、脑出血、脑退行性变和神经梅毒等。
　

显微镜检查

1.检测原理
①清亮或微浑的脑脊液标本，可以直接计数细胞总数，或稀释后再直接计数，将结果乘以稀释倍数。
②可采用直接计数法计数白细胞，或稀释后再直接计数，将结果乘以稀释倍数。
③白细胞直接计数后，在高倍镜下根据白细胞形态特征进行分类计数。也可采用Wright染色后，油镜下分类计数。

2.方法学评价

细胞总数计数和分类计数常用显微镜计数法。白细胞直接分类法简单、快速，但准确性差，尤其是陈旧性标本，细胞变形，分类困难，误差较大。涂片染色分类法细胞分类详细，结果准确可靠，尤其是可以发现异常细胞如肿瘤细胞，故推荐使用此法。该法不足之处是操作较复杂，费时。

脑脊液细胞收集有几种方法，离心涂片法常影响细胞形态及分类。目前，玻片离心沉淀法和细胞室沉淀法已用于脑脊液细胞的浓缩和收集，其优点是收集的细胞形态完整（尤其是细胞室沉淀法），分类效果好。另外，玻片离心沉淀法阳性率高。

血细胞分析仪进行脑脊液计数和白细胞分类，此法简单、快速，可以自动化。但病理性、陈旧性标本中的组织、细胞的碎片和残骸以及细胞变形等都可以影响细胞分类和计数，故重复性、可靠性有待进一步探讨。另外，蛋白质含量高，尤其有凝块的脑脊液标本容易使仪器发生堵孔现象，故不推荐使用。

3.参考值
①无红细胞。②白细胞极少，成人：（0～8）×10⁶／Ｌ，儿童：（0～15）×10⁶／L，主要为单个核细胞，淋巴细胞与单核细胞之比为7：3。

4.临床意义
脑脊液白细胞达（10～50）×10⁶／Ｌ为轻度增高，（50～100）×10⁶／Ｌ为中度增高，大于200×10⁶／Ｌ为显著增高。脑脊液中血细胞增高的程度及临床意义见表4。
　　

表4　脑脊液血细胞增高的临床意义

增高程度	细胞	临床意义
显著	中性粒细胞	化脓性脑膜炎
显著	红细胞	蛛网膜下腔出血或脑出血、穿刺损伤
轻度或中度	早期中性粒细胞、后期淋巴细胞	结核性脑膜炎，且有中性粒细胞、淋巴细胞、浆细胞同时存在的现象
轻度或中度	嗜酸粒细胞	寄生虫感染
正常或轻度	淋巴细胞	浆液性脑膜炎、病毒性脑膜炎、脑水肿

细胞学检查

近年来，常采用玻片离心法、沉淀室法、微孔薄膜筛滤法、纤维蛋白网细胞捕获法等收集细胞，并进行染色。常用的染色方法有May-Grunwald-Giemsa染色法、PAS染色法、过氧化酶染色法、脂类染色法、硝基四氮唑蓝（NBT）染色法和吖啶橙荧光染色法等，重点检查脑脊液腔壁细胞、肿瘤细胞和污染细胞（表5）。

表5　脑脊液细胞学检查及临床意义

细胞	细胞类型	临床意义
腔壁细胞	脉络丛室管膜细胞	脑积水、脑室穿刺、气脑、脑室造影或椎管内给药
腔壁细胞	蛛网膜细胞	气脑、脑室造影或腰椎穿刺后，多为蛛网膜机械性损伤所致
肿瘤细胞	恶性细胞	原发性肿瘤、转移性肿瘤、白血病和淋巴瘤
污染细胞	骨髓细胞	穿刺损伤将其带入脑脊液中所致
污染细胞	红细胞	穿刺损伤脊膜血管所致

化学与免疫学检查

酸碱度

正常脑脊液pH为7.31～7.34，且相对稳定。中枢神经系统炎症时，脑脊液pH低于正常，化脓性脑膜炎时脑脊液的pH明显减低，在测定脑脊液的pH的同时测定脑脊液中乳酸含量，对判断病情变化更有参考价值。
　

蛋白质

1.检测原理：脑脊液蛋白质的检验有定性和定量两种方法，并可根据需要计算蛋白商（球蛋白／清蛋白）和脑脊液清蛋白指数Q(alb)[脑脊液清蛋白（g/L）/血清清蛋白（g/L）]。

2.参考值
定性：阴性（或弱阳性）。定量：腰椎穿刺：0.20～0.40g／L；小脑延髓池穿刺：0.10～0.25g／L；脑室穿刺：0.05～0.15g／L；蛋白商：0.4～0.8；清蛋白指数：7×l0^-3。

3.临床意义
脑脊液蛋白质含量增高是血-脑脊液屏障功能障碍的标志。由于脑脊液清蛋白只来自血清，因此，Q(alb)更能反映血-脑脊液屏障完整性。脑脊液蛋白质增高可见于中枢神经系统的感染、梗阻和出血等多种疾病，其常见的原因见表6。导致血-脑脊液屏障功能障碍的原因见表7。

表面6 脑脊液蛋白质增高常见的原因

原因	临床意义
感染	以化脓性、结核性脑膜炎脑脊液蛋白质增高最明显，病毒性脑膜炎则轻度增高
神经根病变	常见于急性感染性多发性神经根神经炎，有蛋白质－细胞分离的现象
梗阻	脊髓肿瘤、肉芽肿、硬膜外脓肿造成的椎管部分或完全梗阻，可有脑脊液自凝现象
出血	脑血管畸形、高血压病、脑动脉硬化症以及全身出血性疾病等
其他	肺炎、尿毒症等出现中枢神经系统症状时，脑脊液蛋白质含量也可增高

表7 导致血－脑脊液屏障功能障碍的原因

屏障障碍的程度	可能的原因
轻度	多发性硬化、慢性HIV脑炎、带状疱疹神经节炎、乙醇性多发神经病、肌萎缩性侧索硬化
中度	病毒性脑炎、机会致病菌性脑膜脑炎、糖尿病性多发神经病、脑梗死、皮质萎缩
重度	Guillain-Barre综合征、单纯性疱疹脑炎、结核性脑膜炎、化脓性脑膜炎

蛋白商反映了脑脊液球蛋白与清蛋白的比例变化。①蛋白商增高：提示脑脊液球蛋白含量增高，见于多发性硬化症、神经梅毒、脑脊髓膜炎、亚急性硬化性全脑炎等。②蛋白商减低：提示脑脊液清蛋白含量增高，见于化脓性脑膜炎急性期、脑肿瘤、脊髓压迫症等。

葡萄糖

1.检测原理：脑脊液葡萄糖含量大约为血糖的50%～80%（平均60%），其高低与血糖浓度、血-脑脊液屏障的通透性、葡萄糖的酵解程度有关。脑脊液葡萄糖检验多采用葡萄糖氧化酶法和己糖激酶定量法。

2.参考值：①腰椎穿刺：2.5～4.4mmol／L。②小脑延髓池穿刺：2.8～4.2mmol／L。③脑室穿刺：3.0～4.4mmol／L。

3.临床意义
（1）葡萄糖减低：①细菌性脑膜炎和真菌性脑膜炎，以化脓性脑膜炎早期减低最明显。②脑寄生虫病等。③脑肿瘤。④神经梅毒。⑤低血糖昏迷、胰岛素过量所致的低血糖状态。
（2）葡萄糖增高：①新生儿及早产儿。②糖尿病或静脉注射葡萄糖。③脑或蛛网膜下腔出血所致的血性脑脊液。④病毒性脑膜炎或脑炎。⑤急性颅脑外伤、中毒、缺氧、脑出血等所致下丘脑损伤等。
　　

氯化物

1.检测原理：由于脑脊液中蛋白质含量较少，为了维持脑脊液和血浆渗透压的平衡（Donnan平衡），氯化物含量约为血浆1.2～1.3倍。氯化物定量检验方法与血清氯化物检验方法相同，测定方法有硝酸汞滴定法、电量分析法、离子选择性电极法和硫氰酸汞比色法。临床常用电极法。

2.参考值：成人：120～130mmol／L。婴儿：110～130mmol／L。

3.临床意义
（1）氯化物减低：①细菌或真菌感染，特别是化脓性、结核性和隐球菌性脑膜炎的急性期、慢性感染的急性发作期。②细菌性脑膜炎的后期，由于脑膜有明显的炎症浸润或粘连，局部有氯化物附着，使脑脊液氯化物减低。③呕吐、肾上腺皮质功能减退时，由于血氯减低，使脑脊液氯化物含量亦减低。
（2）氯化物增高：主要见于尿毒症、肾炎、心力衰竭、病毒性脑膜炎或脑炎。
　

病原生物学检查

细菌学检查

1.显微镜检查：脑脊液涂片革兰染色或碱性亚甲蓝染色检查致病菌。革兰染色用于检查肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、葡萄球菌、铜绿假单胞菌、链球菌、大肠埃希菌等；碱性亚甲蓝染色用于检查脑膜炎球菌。显微镜检查对化脓性脑膜炎诊断的阳性率为60%～90%。如果怀疑为结核性脑膜炎，可采用抗酸染色，油镜下寻找抗酸杆菌。新生隐球菌检查常采用印度墨汁染色法，若呈假阳性，可采用苯胺墨染色法。

2.细菌培养：主要适用于脑膜炎奈瑟菌、链球菌、葡萄球菌、大肠埃希菌、流感嗜血杆菌等。同时，也要注意厌氧菌、真菌的培养。
3.ELISA：检测结核杆菌抗体：结核杆菌感染时，可产生特异性的抗结核抗体，可采用最简便、灵敏度高的ELISA检测此抗体。如果脑脊液中抗结核抗体水平高于血清，这对结核性脑膜炎的诊断及鉴别诊断具有特殊价值。
　　

寄生虫检查

1.脑脊液涂片检查：可发现血吸虫卵、肺吸虫卵、弓形虫、阿米巴滋养体等。

2.脑囊虫检查：脑囊虫补体结合试验诊断脑囊虫的阳性率可达88%；致敏乳胶颗粒玻片凝集试验诊断脑囊虫的符合率为90%；ELISA法对诊断脑囊虫病具有高度的特异性。

3.梅毒螺旋体检查：神经梅毒的诊断首选灵敏度、特异性均很高的螺旋体荧光抗体吸收试验（FTA-ABS）；其次选用性病研究实验室玻片试验（VDRL），其灵敏度为50%～60%，特异性为90%。现多使用快速血清反应素试验（RPR）为筛检，梅毒螺旋体微粒凝集试验（TPPA）为梅毒确诊试验。

临床应用

1.诊断和鉴别自身免疫性脑炎

自身免疫性脑炎患者可能出现：（1）脑脊液异常: 脑脊液白细胞增多(>5×106/L); 或者脑脊液细胞学呈淋巴细胞性炎症;或者脑脊液寡克隆区带阳性。 (2)神经影像学或者电生理异常:MRI 边缘系统 T2 或者 FLAIR 异常信号，单侧或者双侧，或者其他区域的 T2 或者 FLAIR 异常信号(除外非特异性白质改变和卒中);或者 PET 边缘系统高代谢改变，或者多发的皮质和(或)基底节的高代谢;或者脑电图异常:局灶性癫痫或者癫痫样放电(位于颞叶或者颞叶以外)，或者弥漫或者多灶分布的慢波节律。(3) 与 AE 相关的特定类型的肿瘤，例如抗 NMDAR 脑炎合并畸胎瘤。（4）确诊自身免疫性脑炎需要基于细胞底物的实验(cell based assay, CBA)或基于组织底物的实验(tissue based assay, TBA)检测的抗神经元表面抗原的自身抗体阳性, 怀疑自身免疫性脑炎的患者，需要尽量检测到脑脊液阳性结果。

AE 的诊断需要综合患者的临床表现、脑脊液检查、神经影像学和脑电图检查等结果，抗神经元抗体阳性是确诊的主要依据。

2.诊断与鉴别诊断中枢神经系统感染性疾病：对于脑膜炎或脑炎的患者，通过检查脑脊液压力、颜色，并对脑脊液进行化学和免疫学、显微镜检查，不仅可以确立诊断，而且对鉴别诊断也有极大的帮助。另外，对细菌性和病毒性脑膜炎的鉴别诊断也可选用LD、ADA、溶菌酶等指标。

3.诊断与鉴别诊断脑血管疾病：头痛、昏迷或偏瘫的患者，其脑脊液为血性，首先要鉴别是穿刺损伤出血还是脑出血、蛛网膜下腔出血。若脑脊液为均匀一致的红色，则可能为脑出血、蛛网膜下腔出血；若第1管脑脊液为红色，以后逐渐变清，则多为穿刺损伤出血；若头痛、昏迷或偏瘫患者的脑脊液为无色透明，则多为缺血性脑病。另外，还可选用LD、AST、CPK等指标诊断或鉴别诊断脑血管病。

4.辅助诊断脑肿瘤：大约70%恶性肿瘤可转移至中枢神经系统，此时的脑脊液中单核细胞增加、蛋白质增高、葡萄糖减少或正常。因此，脑脊液细胞计数和蛋白质正常，可排除肿瘤的脑膜转移。若白血病患者脑脊液发现白血病细胞，则可诊断为脑膜白血病。脑脊液涂片或免疫学检查发现肿瘤细胞，则有助于肿瘤的诊断。β2-M、LD、PHI、溶菌酶等指标也有助于肿瘤的诊断。

5.诊断脱髓鞘病：脱髓鞘病是一类颅内免疫反应活性增高的疾病，多发性硬化症是其代表性疾病。除了脑脊液常规检查外，寡克隆电泳OCB，AQP4，MOG，GFAP，MBP，免疫球蛋白定量等检查也有重要诊断价值。

常见脑或脑膜疾病的脑脊液检验结果见表8。脑脊液实验室检查对疾病的诊断灵敏度（S）和特异性（Sp）见表9，脑脊液检查项目分类见表10。

表8 常见脑或脑膜疾病的脑脊液检验结果

疾　病	外观	凝固	蛋白质	葡萄糖	氯化物	细胞增多	细　菌
化脓性脑膜炎	浑浊	凝块	↑↑	↓↓↓	↓	显著,多核细胞	化脓菌
结核性脑膜炎	浑浊	薄膜	↑	↓	↓↓	中性,淋巴	结核菌
病毒性脑膜炎	透明或微浑	无	↑	正常	正常	淋巴细胞	无
隐球菌性脑膜炎	透明或微浑	可有	↑↑	↓	↓	淋巴细胞	隐球菌
流行性乙脑	透明或微浑	无	↑	正常或↑	正常	中性,淋巴	无
脑出血	血性	可有	↑↑	↑	正常	红细胞	无
蛛网膜下腔出血	血性	可有	↑↑	↑	正常	红细胞	无
脑肿瘤	透明	无	↑	正常	正常	淋巴细胞	无
脑脓肿	透明或微浑	有	↑	正常	正常	淋巴细胞	有或无
神经梅毒	透明	无	正常	正常	↑	淋巴细胞	无

表9 脑脊液实验室检查对疾病的诊断灵敏度和特异性

疾　病	灵敏度	特异性
细菌性、结核性、真菌性脑膜炎	高	高
病毒性脑膜炎、蛛网膜下腔出血、多发性硬化症、中枢神经系统梅毒、感染性多神经根炎	高	中
脑膜恶性疾病	中	高
颅内出血、病毒性脑炎、硬膜下血肿	中	中

表10脑脊液检查项目分类

常规检查项目	特定检查项目
脑脊液压力	病原体培养（细菌、梅毒、结核分枝杆菌检测）
细胞总数测定	染色（革兰染色抗酸染色）
细胞分类	真菌和细菌抗原检测PCR（结核菌、病毒检测）
血浆葡萄糖比值测定	细胞学检查
蛋白质测定	蛋白质电泳、性病研究室（VDRL）、梅毒检查、D二聚体

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