2022获得性脱髓鞘疾病新希望

5月25日是NMOSD（视神经脊髓炎谱系疾病）患者关爱日。

什么是 NMOSD？-视神经脊髓炎谱系疾病

Neuromyelitis optica spectrum disorder

是一种罕见的、终生的、进展性致衰弱的中枢神经系统自身免疫性疾病，以视神经和脊髓的炎性病变为特征的获得性脱髓鞘疾病。

NMOSD的患病率约为(1-5)/（10万人/年)，女性患者明显多于男性患者，女性：男性=9-11:1，首次发病以青壮年居多。由于NMOSD是一种进行性疾病，因此每次复发都会出现相应症状。

举办关爱日目的：是希望每一位视神经脊髓炎谱系疾病患者都可以找回属于她们的美好人生，同时希望全社会可以给这一群体更多的理解、关注与支持，让他们在困境中拥有更多的勇气和信心。

水通道蛋白-4(AQP4)抗体免疫球蛋白G(IgG)是视神经脊髓炎谱系障碍(NMOSD）的重要致病因素，大多数AQP4-IgG产生于外周淋巴组织。白细胞介素-6（IL-6)是一种由T细胞产生的促炎症细胞因子。当IL-6与淋巴细胞上的受体结合形成复合物时，可促进浆细胞释放大量AQP4 IgG。同时，Th17细胞产生的IL-6和IL-23调节天然CD4+T细胞向辅助性T细胞17(Th17)的分化。IL-17、IL-23和其他炎症分子损伤血脑屏障(BBB)，并促进AQP4 IgG向中枢神经系统(CNS)的转移。在中枢神经系统中，AQP4主要表达于星形胶质细胞的足突上。AQP4 IgG与AQP4结合可激活补体并招募炎性细胞来损伤星形胶质细胞、少突胶质细胞和髓鞘，导致BBB破坏。

图1 ：NMOSD的发病机制和治疗策略。

缩写：APC：抗原呈递细胞；AQP4：水通道蛋白-4；AZA：硫唑嘌呤；血脑屏障；CNS：中枢神经系统；HSCT：造血干细胞移植；IgG：免疫球蛋白G；IL-6：白细胞介素-6；MMF：霉酚酸酯；MSCs：骨髓间充质干细胞；NLRP3：NOD样受体；NMOSD：视神经脊髓炎谱系障碍；PP：血浆置换；RTX：利妥昔单抗；Th17：辅助性T细胞17

目前，临床上已使用不同机制和靶向分子的治疗方法治疗NMOSD患者。一线治疗包括糖皮质激素、硫唑嘌呤(AZA)、霉酚酸酯（MMF)和利妥昔单抗(RTX)，而当糖皮质激素治疗失败时，血浆置换(PP)和人IgG被选为急性NMOSD的第二种治疗方法。二线治疗包括甲氨蝶呤和环磷酰胺。近年来，新型生物制剂已应用于临床，包括以IL-6受体为靶点的tocilizumab和satralizumab、缺失伊奈珠单抗的CD19和eculizumab抑制补体C5等。然而，目前这些治疗方法对AQP4 IgG血清阴性的患者无效。因此，需要开发新的治疗方法，如阻断IL23/IL17/Th17通路，通过降低NLRP3炎性体的活性来抑制炎症，以及造血干细胞移植(HSCT)的干细胞治疗，这可能在未来更有帮助。

1. 多发性硬化症常见的影像学特征：(A)垂直于胼胝体(Dawson手指）长轴的卵圆形T2明亮病变。(B)T1低信号区域对应T2加权图像中的高信号病变（黑洞)。(C)邻近脑脊液界面的局灶性、界限清楚的脑桥病变。(D，E)主要累及脊髓后柱的短病变。(F)左视神经前部的一种短病变。

2. MOGAD成像特征的常见示例：(G，H)幕上和幕下白质的大型、界限不清的病变，双侧累及小脑中脚。(I)呈白质营养不良样模式的汇合性白质病变。(J)T2加权图像显示双侧皮质灰质高信号。(K)脊髓病变伴有明显的灰质受累(H征）。(L)纵向广泛的左视神经病变。

3. AQP4-NMOSD成像功能的常见示例：T2高信号病变累及间脑(M）和后区(N）。(O)纵向广泛性横贯性脊髓炎累及三个以上连续椎体节段，并伴有脊髓肿胀。(P)在相应的轴向T2加权图像上，呈强高强度的斑点状区域（明亮的斑点状病变）。(Q，R)累及视交叉(图片由Cesar Augusto P Alves提供）。

1）实验方法选择：细胞检测。

水通道蛋白4 （AQP4）和抗髓鞘少突胶质细胞糖蛋白（MOG）抗体分别是针对NMOSD 和 MOG相关疾病的特异性生物标志物。抗MOG和抗AQP4抗体的检测都应采用基于细胞的检测方法。

获得性脱髓鞘综合征另一项关键检测是脑脊液(CSF)寡克隆带分析。鞘内免疫球蛋白合成是由相应CSF样本中同时出现的两条或多条寡克隆带所提示的。

2）样本选择：选择血。

血清应作为检测抗MOG和抗AQP4抗体存在的首选样本，因为它比CSF更敏感。当在脑脊液中检测到抗体时，通常发现抗体浓度较低，表明其来源于外周。在很少情况下，仅在脑脊液中检测到抗MOG抗体，但这一发现的临床意义尚不清楚。

3）抗体滴度的作用：MOG可能有诊断相关性，AQP4效用较低。

抗MOG抗体：

抗体滴度在临床事件期间和之后不久较高，在缓解期间降低。

血清抗MOG抗体的初始滴度在预测临床复发的可能性或复发的严重程度方面效果不佳，但可能具有诊断相关性。

低滴度抗MOG抗体（免疫荧光法，1:160–1:640）偶尔在典型多发性硬化症的儿科患者中检测到，而高抗MOG抗体滴度的检测（即，≥1： 1280）反驳了多发性硬化症的诊断。

抗AQP4抗体：

虽然一些研究报告，抗AQP4抗体滴度在临床事件期间和之后不久增加，但46个抗AQP4抗体滴度在预测复发、复发严重程度和残疾方面的效用较低（II类证据：偏倚风险中等较低的研究）。

4）试验时间和纵向血清学评估：MOG近临床发作检测，AQP4受时间影响小。

抗MOG抗体：

只要有可能，应在接近临床发作时获取抗MOG抗体血清学，因为在随后的几个月内，抗MOG抗体滴度可能会降低到低于阳性阈值。在未来的加拿大队列中，67名最初抗MOG抗体阳性的儿童中，38名（57%）在中位数为1.02岁（IQR 0.32–1.75）。5名年龄小于11岁的患者，以及急性播散性脑脊髓炎患者，与没有这些特征的患者相比，随着时间的推移，血清阴性的可能性更大。因此，在存在提示性临床表型和延迟血清学评估的情况下，抗MOG抗体结果阴性的患者仍然可以考虑MOGAD的可能性，并且应在任何后续事件发生之前重复检测。转换为的检测抗MOG抗体血清阴性可能有一定的预后价值，因为血清阴性的患者比血清阳性的患者复发的可能性更小。尽管如此，尽管持续血清阳性，许多患者仍将保持单相，并且转为抗MOG抗体血清阴性可能是暂时的，并不完全排除进一步临床事件的可能性。

抗AQP4抗体：

与抗MOG抗体相比，随着时间的推移，大多数患者（包括接受免疫治疗的患者）仍能检测到抗AQP4抗体。尽管在一些病例中报告了血清阴性的转化，但这些患者是否比那些血清阳性的患者更不可能发生进一步的事件尚不清楚。

5）治疗对抗体滴度的影响：假阳性可能低，假阴性有可能。

在普通人群中，抗MOG或抗AQP4抗体的频率非常低，因此静脉注射免疫球蛋白治疗不太可能导致假阳性结果。

相反，在纳他利珠单抗治疗的风险分层中，应考虑在静脉注射免疫球蛋白治疗后检测到针对约翰·坎宁安病毒的外源性抗体的可能性。因为血浆置换治疗可以清除循环抗体，任何接近单采时间的血清学检测都可能导致假阴性抗体结果。

临床旁检查（尤其是抗体检测）的结果应根据相关临床资料进行解释。

至少50–70%的抗MOG抗体儿童会患有单相疾病，因此不建议在发病时开始慢性免疫治疗。

第一次严重事件的儿童可以在发病时接受免疫治疗，因为第二次事件可能导致失明或运动、感觉或膀胱功能明显受损。

*具有视神经炎特征的患者应获得专门的眼眶MRI。

╪在解释低抗MOG IgG滴度时应小心，因为可能会出现假阳性。具有典型多发性硬化临床、实验室和影像学特征的患者，如果检测到低滴度的抗MOG IgG，则应诊断为多发性硬化支持血清阴性AQP4-NMOSD诊断的其他MRI要求包括：与正常脑MRI相关的视神经炎或仅与非特异性白质病变相关的视神经炎，或延伸至视神经长度一半以上或涉及视交叉的T2高信号或T1钆增强视神经病变；在有横贯性脊髓炎病史的患者中，MRI病变延伸至至少三个相邻节段，或局灶性脊髓萎缩延伸至至少三个相邻节段；后区综合征，在后区或脊髓背侧有T2高信号病变；脑干综合征伴室管膜周围脑干T2高信号病变。

§多发性硬化诊断标准不应应用于具有ADEM表型的儿童。在这些儿童中应用2017年McDonald 标准，需要后续非ADEM活动（ADEM事件发生后90天以上）和多发性硬化的典型MRI特征。

符合ADEM诊断标准的血清阴性儿童中，90%以上患有单相疾病，前提是发病后90天内出现的新缺陷被视为引发事件的一部分，不建议进行慢性免疫治疗。

建议进行纵向临床观察和年度MRI扫描，以确认没有新的病变，并解决最初的T2明亮病变。

一旦成像恢复正常，尤其是对于抗MOG抗体阴性的11岁以下ADEM儿童，序列成像的收益率较低，因为进一步复发的风险很低，可以合理推迟。

对于符合血清AQP4-NMSOD阴性标准或不属于任何其他类别的儿童，在出现新的临床事件时，在出现临床复发或血清学重新评估证据之前，可以停止慢性免疫治疗。

由于缺乏指导治疗建议的数据，这些患者的最终管理决定应由主治医师自行决定。

对于所有患者，必须始终排除鉴别诊断，当临床、实验室或MRI特征在发病时或随着时间的推移与多发性硬化症、MOGAD或AQP4-NMOSD的预期特征不同时，应重新评估鉴别诊断。