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自身免疫性小脑性共济失调相关抗体,你都知道吗?

自身免疫性小脑性共济失调(autoimmune cerebellar ataxia,ACA)是由自身免疫机制介导的小脑综合征。许多患者的血清或脑脊液中可以检测出致病性或对诊断特异性的抗体,例如抗Yo抗体阳性的副肿瘤性小脑性变性(paraneoplastic cerebellar degeneration,PCD)、抗谷氨酸脱羧酶(glutamate decarboxylase,GAD)65抗体相关小脑性共济失调、谷蛋白共济失调(glutenataxia,GA)以及原发性自身免疫性小脑性共济失调(primary autoimmune cerebellar ataxia,PACA)等。

目前已发现约20种ACA相关抗神经抗体,抗神经抗体在ACA发病机制中具有重要作用,也是ACA的诊断标志物。ACA可由肿瘤诱发,根据是否合并肿瘤,ACA可分为副肿瘤性ACA和非副肿瘤性ACA。ACA可由感染诱发,或合并桥本甲状腺炎等其他自身免疫性疾病。ACA具有一定的可治性,非副肿瘤性ACA患者预后好于副肿瘤性ACA,治疗开始前神经元丢失严重、小脑功能已经难以代偿者,症状往往不可逆。因此,及时识别并治疗ACA是十分关键的。


下面就让小编给大家介绍一下不同抗体引起的自身免疫性小脑共济失调。


自身免疫性小脑共济失调分类

1

副肿瘤性小脑变性

(一)抗Yo抗体相关的副肿瘤性小脑变性  

抗Yo抗体阳性的患者几乎100%有PCD表现,且多数仅有单纯小脑症状,如急性或亚急性起病的显著的小脑性共济失调、构音障碍以及自发性眼震等,小脑以外的神经系统受累不常见。绝大多数患者为女性,常合并卵巢癌或乳腺癌,个别男性患者可合并前列腺癌等。

在病程早期,头颅磁共振成像(MRI)检查多数正常,PET-CT可显示小脑高代谢;随着疾病的进展,可出现小脑萎缩、代谢减低。磁共振波谱(MRS)可见小脑蚓部N-乙酰天冬氨酸/肌酸(N-acetylaspartic acid/creatine,NAA/Cr)比值下降,肿瘤切除后共济失调症状与MRS结果同步改善。脑脊液检查常提示淋巴细胞性炎症以及寡克隆区带阳性。

由于疾病进展迅速,常在数周至数月内造成显著的浦肯野细胞丢失,副肿瘤性ACA较非副肿瘤性ACA预后差,抗Yo抗体相关的PCD患者中位生存期仅22个月,显著短于抗Tr或抗Ri抗体阳性的患者。治疗原发肿瘤可显著延长患者的生存期,但对免疫抑制治疗则缺乏充分证据。


(二)其他抗体相关的副肿瘤性小脑变性   

除抗Yo抗体外,PCD患者中其余常见的抗体包括抗Hu、抗Tr以及抗Ri等。

除此以外,Ma1/2、SOX1、Zic4、PCA2等也亦可导致小脑变性的发生,抗PCA2抗体的具体靶抗原尚未明确,因此该抗体确认主要依靠TBA特异性荧光形式。


2

非副肿瘤性小脑性共济失调

(一)抗GAD65抗体相关小脑性共济失调  

抗GAD是合成抑制性神经递质γ氨基丁酸(gamma-aminobutyricacid,GABA)的关键酶,位于突触囊泡胞浆面抗GAD65抗体的致病性与其识别的抗原位点相关,识别不同表位的抗GAD65抗体分别与僵人综合征、小脑性共济失调、1型糖尿病和甲状腺炎等疾病相关。

抗GAD65抗体相关小脑性共济失调多见于50~60岁女性,亚急性或隐匿起病;所有患者均有步态共济失调,肢体共济失调、构音障碍及眼震也较为常见。可合并1型糖尿病、桥本甲状腺炎等疾病以及僵人综合征、癫痫发作等抗GAD65抗体相关神经系统症状。血清及脑脊液中可检测到高滴度的抗GAD65抗体,多数患者脑脊液蛋白含量正常,但特异性寡克隆区带阳性,MRI可见小脑萎缩。

抗GAD65相关疾病与恶性肿瘤的相关性较弱,但在合并典型PNS表现或特异性副肿瘤神经抗体阳性的患者中,应警惕恶性疾病的可能。目前,对于抗GAD65抗体相关小脑性共济失调的治疗尚缺乏大样本的临床研究,现有的文献显示,亚急性起病患者对免疫治疗(糖皮质激素、静脉丙种球蛋白以及血浆置换)的反应好于隐匿起病患者。


(二)PACA  

PACA通常指具体病因未明,或者致病性抗体不明的自身免疫介导的小脑性共济失调。

PACA多于50~60岁起病,表现为步态共济失调,可伴有不同程度的肢体不协调、构音障碍、眼震、复视等症状。确诊PACA需同时满足表1中所列出的4个条件:

其中PACA诊断相关抗体包括系统性自身免疫病相关抗体和小脑神经元相关抗体(见表2)。

这些抗体种类繁多,但相关病例均十分罕见,在诊断标准中仅作为1种提示自身免疫性病因的线索,而致病性尚待进一步证实。因此,对于病史及辅助检查提示自身免疫性病因,但无明确诱因且缺乏特异的致病性抗体的小脑性共济失调,应当考虑PACA的诊断。PACA是一组异质性疾病,随着发病机制的明确和新的致病性抗体的发现,预计会从中识别并确立更多ACA病种。


(三)GA(谷蛋白共济失调)

GA是麦胶超敏反应累及神经系统的表现之一,与HLA-DQ2及DQ8相关在欧美人群中,GA约占成人散发性共济失调的20%。中国人群中谷蛋白超敏性疾病少见,近年的研究结果提示可能有相当比例的患者未被识别及诊断。GA好发于中老年患者,表现为隐匿起病的步态和肢体共济失调、眼震、构音障碍等症状。MRI可见小脑萎缩、蚓部NAA/Cr下降,血清学检测可见麦胶相关抗体阳性,约半数患者脑脊液寡克隆区带阳性。

无麸质饮食可改善GA患者的症状及影像学表现,血清相关抗体可转阴;继续摄入麸质则可导致共济失调的加重。根据少数研究报道,免疫抑制治疗对GA有一定效果,但停止治疗后可能复发,长期维持治疗似乎是必要的。


3

伴小脑性共济失调的其他神经免疫疾病

除上述以单纯小脑综合征为主要表现的疾病外,抗体阳性的小脑性共济失调也见于累及小脑传入/传出纤维的疾病,例如眼阵挛-肌阵挛综合征(opsoclonus-myoclonus syndrome,OMS)和Miller-Fisher综合征(Miller-Fisher syndrome,MFS)。多数OMS由异常自身免疫诱发,患者中约半数合并肿瘤,1/4有抗GAD65、抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(N-methyl-D-aspartate receptor,NMDAR)、抗γ-氨基丁酸-B受体(γ-aminobutyric acid-Breceptor)等抗神经元抗体。

典型的MFS表现为共济失调、眼外肌麻痹和腱反射减退的三联征,绝大多数患者抗神经节苷脂GQ1b抗体阳性。关于MFS的病理学研究较少,其结果显示肌梭、背根神经节及Clarke柱的神经纤维受累,而小脑大致正常,支持共济失调与传入障碍相关。从更广泛的意义而言,这部分患者也属于抗体阳性的ACA。

约5%的抗NMDAR脑炎患者可表现出小脑性共济失调。但步态障碍、眩晕等症状和体征可能被抗NMDAR脑炎中常见的意识障碍以及精神症状掩盖,部分患者遗留永久性小脑萎缩。

小脑性共济失调还可见于6%的桥本甲状腺炎患者,除小脑受累外,还可合并肌张力障碍、肌阵挛等表现,多数患者对糖皮质激素治疗反应较好。但由于甲状腺自身抗体在一般人群中的阳性率可达10%,此外,抗GAD相关小脑性共济失调等其他ACA患者中合并甲状腺自身抗体者也不少见,我们倾向于桥本甲状腺炎与自身免疫性小脑性共济失调属于共病关系,后者可依据PACA确诊标准单独诊断。


总结

综上所述,以小脑综合征为主要表现的经典ACA多见于中老年,隐匿至亚急性起病。患者常有步态和肢体共济失调,与此临床症状相对应,影像学上小脑萎缩以蚓部为主,但程度往往较轻,小脑病灶少见;MRS中NAA/Cr的下降反映神经元的功能状态,有望成为更敏感的指标ACA患者脑脊液可呈轻度淋巴细胞性炎症及寡克隆区带阳性,部分患者可检测到抗神经元抗体,这些抗体有着不同的致病性和诊断意义。除自身抗体外,遗传易患性、细胞免疫甚至固有免疫在ACA的发病过程中均有一定作用。

ACA相关抗体多为罕见的抗神经抗体,由于尚不明确这些抗体是否存在鞘内合成,目前建议采用血清和脑脊液配对检测,TBA与CBA联合的ACA抗体谱系检测方法具有可行性。新ACA抗体谱系阳性病例多数为非副肿瘤性ACA,部分患者免疫治疗有一定效果。


参考文献(滑动查看):

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