自免脑之CASPR2受体脑炎抗接触蛋白相关蛋白2 (CASPR2)受体脑炎是较少见的自身免疫性疾病。由于CASPR2蛋白在神经系统中分布广泛，CASPR2抗体可造成神经系统多部位损害，可表现为边缘叶脑炎、神经性肌强直和Morvan综合征等，该病引起的症候群复杂多样且具有重叠性，临床工作中常因为对该病的认识不足，导致诊断延误，从而影响患者的预后转归。 发病机制 CASPR2及富含亮氨酸的神经胶质瘤失活蛋白-1（LGI1）是神经元电压门控钾通道（VGKC）复合体自身抗体的主要靶抗原。CASPR2是一种细胞黏附分子，由染色体7q35上的CNTNAP2基因编码，CNTNAP2基因突变可能与难治性癫痫、自闭症、智力行为异常等具有一定相关。CASPR2与接触蛋白2一起形成跨膜复合物，广泛存在于中枢及周围神经系统中。CASPR2抗体亚型主要是IgG4，与IgG1不同，可能是通过改变CASPR2相关的细胞-细胞相互作用而直接致病。CASPR2抗体靶向蛋白质细胞外结构域上的多个表位，与CASPR2蛋白上的特定位点的相互作用可以确定致病反应的严重性。但CASPR2引起疾病的机制仍不完全清楚，文献中也有相互矛盾的结果。  流行病学 CASPR2抗体脑炎多见于中老年男性，男女比例9∶1，中位年龄为66岁，女性患者少见，且更为年轻化（中位年龄49岁）。LGI1和CASPR2抗体在儿童中较罕见，但近年来在局灶性癫痫患儿或MoS患儿中发现CASPR2抗体，证明对年轻患者进行自身抗体筛查也有一定意义。 临床表现 CASPR2自发现以来，其临床谱不断扩大，常见的有：周围神经兴奋性增高( 肌肉颤搐、痉挛、 束颤)、边缘系统症状、失眠、神经性疼痛、小脑性共济失调、自主神经功能障碍、体重减轻等。 1.神经性肌强直 神经性肌强直（NMT）是一种罕见的外周神经过度兴奋（PNH）综合征，最早由Hyam Isaacs在20世纪60年代描述，因此又称Isaacs综合征。NMT患者在休息时表现出肌肉抽搐（肌肉萎缩）、痉挛，可由自愿或诱发的肌肉收缩引发，肌肉松弛受损，睡眠时不会消失，是CASPR2患者相对特征性的表现。诊断主要基于典型的临床表现，NMT通常与其他疾病相关，包括小细胞肺癌、胸腺瘤，或合并自身免疫性疾病（如原发性干燥综合征）。 2.边缘系统症状 CASPR2在海马和边缘系统的高表达使机体易受这些自身抗体的影响，表现为癫痫和认知障碍等边缘系统症状。尽管经常发作癫痫，但只有22.2%的患者发作间期脑电图提示异常。40%的CASPR2患者出现认知障碍，在疾病发展过程中其比例可达80%。患者通常具有显著的自传体记忆丧失，在急性期具有显著的定向障碍；在慢性期，总体认知评分通常有明显改善，但局灶性记忆缺陷可持续存在。三分之一的患者疾病进展可以缓慢到1y以上，且症状相对较轻，容易误诊为痴呆。虽然认知障碍和癫痫发作传统上是分开的，但癫痫发作可能导致认知障碍，频繁发作的癫痫可加重认知障碍。 3.失眠 睡眠障碍是该病重要的临床表现，部分患者可以睡眠障碍为首发症状，多表现为严重失眠，并常伴有不自主的肢体运动增多，伴有出汗、心动过速等交感神经兴奋表现，可经免疫抑制治疗后缓解，多导睡眠监测可协助诊治。 4.神经性疼痛 梅奥诊所研究了316例VGKC抗体阳性患者，发现大约50%（159/316）的患者存在疼痛症状，其中58%表现为神经病理性疼痛、47%表现为伤害性疼痛或混合痛，28%（45/159）为孤立症状，72%（114/159）伴随其他神经系统受损表现，神经电生理检查多无大纤维受累的证据，Dawes等首次把人CASPR2抗体与小鼠初级传入细胞体结合并成功诱导出神经性疼痛，表明抗体通过降低Kv1通道功能直接作用于感觉神经元导致外周神经病变超敏反应。CASPR2可能在神经性疼痛的潜在驱动因素中发挥更大的作用。 5.小脑性共济失调 2012年一项研究提出CASPR2抗体可能引起小脑症状，扩展了CASPR2抗体相关疾病临床表现谱。研究表明10%的CASPR2抗体患者可表现为小脑性共济失调，且多表现为脑炎症状。CASPR2在小脑颗粒神经元的轴突中高表达，可能与抗其诱导的神经元电兴奋性变化有关。最近报道1例合并CASPR2阳性患者表现为帕金森综合征和共济失调症。帕金森病和共济失调的组合通常表明退行性疾病，如多系统萎缩或脊髓小脑性共济失调-2，但与此不同，CASPR2抗体自身免疫性疾病是一种可治疗的疾病。因此对脑炎合并小脑性共济失调的患者应考虑到该病的可能。 6.自主神经损害 特征表现包括心律失常、尿便障碍、水肿、瘙痒、多汗、过度唾液分泌和流泪。窦性心动过速是心脏自主神经功能障碍的常见表现。Avi Gadoth等报道1例CASPR2阳性患者死于心脏骤停。协和医院报道1例合并严重睡眠障碍的莫旺综合征患者在免疫治疗前死于室性心律失常。因此建议对该类患者进行彻底的心脏评估。 7.肿瘤 相对于抗LGI1脑炎，在CASPR2抗体患者中肿瘤较多见（20%-30%），且双重抗体阳性者患癌可能性更高。  诊断标准 暂可参考中国自身免疫性脑炎（AE）诊治专家共识（2017）: （1）亚急性起病（<3m），出现记忆力下降、癫痫或精神症状等边缘系统症状； （2）头部MRI提示边缘系统单侧或双侧T2异常信号，脑电图可提示癫痫波； （3）排除其他可能的疾病。 （4）血清或脑脊液抗CASPR2抗体阳性 如果存在血清或脑脊液抗CASPR2抗体阳性并可排除其他可能的病因者可直接诊断抗CASPR2抗体相关自身免疫性脑炎。 治疗与预后 现尚无临床指南或标准治疗方案，综合现有临床研究及案例报道，一线治疗方案包括：激素冲击治疗（1g/d，连用3d减半）、丙种球蛋白（0.4/kg·d，连用5d）以及血浆置换等。二线治疗包括：环磷酰胺、麦考酚酸酯等。 一项研究显示73%的CASPR2抗体患者预后良好 (改良Ｒankin量表评分≤2) ，2 y死亡率为 10%，25%的患者复发，复发多出现于首次发病后8 ～ 72 m(中位数 19 m)，有患者在初始治疗6 y后复发。 总之，抗CASPR2抗体AE临床较为少见，表现多样，暂无统一的诊断标准。对于急性或亚急性起病的AE综合征表现，尤其是伴有失眠、肌肉颤搐、疼痛和多汗者，应及时进行特异性抗体检测以明确诊断。由于此类患者伴有自主神经受累，因此需警惕猝死的发生。部分抗 CASPR2抗体AE可合并其他自身免疫抗体阳性，临床上需要根据具体的抗体类型与临床表现予以分析，多抗体阳性者是否预后较差，尚需进行下一步研究。 |
