CYP2C19基因型对艾司西酞普兰治疗失败的影响-药物基因对药物使用的影响（一）

抑郁症是一个全球性的精神卫生问题，目前已位居世界10大病种的第5位，随着通过残疾调整寿命计算疾病负担的新方法出现，抑郁症已成为仅次于心血管疾病的世界第2大常见疾病，影响着全世界2.64亿人。

在亚洲，《精神疾病诊断和统计手册》（DSM）和《国际疾病统计分类》（ICD）定义的抑郁症在过去二十年中也得到了更多的认可和诊断。中国的心理障碍终生患病率从20世纪80年代的0.68%增加到2019年的7.4%（抑郁症为6.8%），增幅超过十倍。在这种背景下，抑郁症已经得到广泛认可，尤其是在城市，越来越多的人开始寻求心理和药物的治疗。（1. 2021 lancet)

药物是治疗抑郁症最常用的方式，虽然都是抑郁症但是不同症状要用不同的药物治疗。选择性5-HT再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor,SSRI) SSRI可以抑制5-HT的再摄取，使突触间5-HT浓度增高，发挥抗抑郁作用。该类药物包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、氟伏沙明和西酞普兰。俗称“五朵金花”，近年来常用的艾司西酞普兰，药效更强，俗称为“第六朵金花”。

SSRI尽管有局限性，但却是现代抗焦虑和抗抑郁药物治疗的基石。根据以前的临床和体外研究报告，艾司西酞普兰是最具选择性的，也是治疗抑郁症最有效的SSRIs之一。然而，在大部分接受治疗的患者中，由于缺乏疗效或不良作用而导致的治疗失败，限制了艾司西酞普兰的临床实用性。艾司西酞普兰代谢的高度个体差异可能意味着艾司西酞普兰血清水平非常高或非常低，可能增加副作用的发生率或导致临床疗效不足，导致治疗失败。

艾司西酞普兰的初始生物转化主要由肝细胞色素P450（CYP）酶CYP2C19催化。CYP2C19基因高度多态性，其基因型决定了CYP2C19的酶活性；CYP2C19*2是主要的功能丧失（空）等位基因，而CYP2C19*17是迄今为止发现的唯一的功能增益的等位基因。在过去十年中，许多研究探讨了CYP2C19基因多态性对艾司西酞普兰暴露和治疗成功的影响。然而，这些研究产生了相互矛盾的结果，不能可靠地确定CYP2C19基因型与艾司西酞普兰治疗的临床相关性。在艾司西酞普兰治疗的患者中，CYP2C19基因分型的临床应用缺乏明确的证据。因此，在世界范围内的大多数精神科诊所，艾司西酞普兰治疗通常以10毫克/天的标准推荐剂量开始，而不管CYP2C19基因型如何。

发表在AJP in Advance 2018年的一项研究，调查了CYP2C19基因型对大量患者群体中艾司西酞普兰治疗失败的影响。

研究回顾性收集2087例CYP2C19基因型患者服药10-30小时后4228次艾司西酞普兰血清浓度测量结果。根据CYP2C19基因型将患者分为亚组：携带非活动（CYP2C19Null）和功能增强（CYP2C19*17）变异等位基因的患者。分别通过多变量混合模型和卡方分析评估艾司西酞普兰暴露（终点：剂量协调血清浓度）和治疗失败（终点：在最后一次艾司西酞普兰测量后1年内改用另一种抗抑郁药）的亚组间差异。结果发现，CYP2C19基因型对艾司西酞普兰的暴露和治疗失败有重大影响，该结果支持CYP2C19基因分型在艾司西酞普兰个体化治疗中的潜在临床应用。

在评估CYP2C19基因型是否与艾司西酞普兰治疗失败相关时，将艾司西酞普兰最后一次TDM分析后1年内从艾司西酞普兰转换为另一种抗抑郁药定义为主要终点。如果在最后一次艾司西酞普兰TDM分析后的1年随访期内，对除艾司西酞普兰以外的一种或多种抗抑郁药进行了TDM分析，则定义为治疗失败（无论原因如何）。在此时间范围内改用另一种抗抑郁药很可能代表相同的抑郁症发作，因此反映了艾司西酞普兰治疗失败，原因可能是临床反应不足或不良反应。

空值=功能缺失等位基因，即CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*4的存在

与CYP2C19*1/*1组相比，CYP2C19Null/Null组的艾司西酞普兰血清浓度显著升高3.3倍，CYP2C19*Null/*1组的1.6倍，CYP2C19Null/*17组的1.4倍，而艾司西酞普兰的血清浓度在CYP2C19*1/*17组和CYP1C19*17/*17组分别显著降低了10%和20%。与CYP2C19*1/*1组相比，在CYP2C19Null/Null、CYP2C19*1/*17和CYP1C19*17/*17组中，在1年内从艾司西酞普兰转换为另一种抗抑郁药的频率分别是3.3、1.6和3.0倍。

图1. CYP2C19基因多态性对艾司⻄酞普兰⾎药浓度和治疗失败⻛险的影响

在图1 A中，艾司西酞普兰血清浓度（在最新剂量后10-30小时测量）作为CYP2C19基因型的函数呈现。根据CYP2C19Null和CYP2C19*17等位基因的存在来定义这些组，并根据CYP2C19代谢能力的预测增加进行分类：不良代谢者（CYP2C19Null/Null）、中间代谢者（CYP2C19*1/Null和CYP2C19*17/Null）、广泛代谢者（CYP2C19*1/*1），和超快速代谢物（CYP2C19*1/*17和CYP2C19*17/*17）。将艾司西酞普兰血清浓度标准化为10 mg/天的剂量，并以自然对数标度进行分析。正如所预测的，与广泛代谢者相比，不良代谢者和中间代谢者的艾司西酞普兰血清水平升高，而超快速代谢者的艾司西酞普兰血清水平降低。

在B中，艾司西酞普兰血清浓度、血清浓度低于25 nM的患者比例以及从依西酞普兰转换为另一种抗抑郁药的患者比例被描述为CYP2C19基因型的函数（黑线、蓝线和红线）。与艾司西酞普兰浓度水平的变化相反，与广泛代谢药物相比，艾司西酞普兰血清浓度低于艾司西酞普兰治疗浓度范围下限的患者比例在超快速代谢者中增加，在不良代谢者和中期代谢者中减少。与广泛代谢药物相比，从艾司西酞普兰转换为另一种抗抑郁药物的患者比例呈U形曲线，超快速代谢药物和不良代谢药物的比例增加。

图2. 年龄和代谢表型对艾司西酞普兰血清浓度的影响

艾司西酞普兰血清浓度（在最新剂量后10-30小时测量）作为年龄的函数。年龄对50岁以下患者的艾司西酞普兰血清浓度无显著影响，而65岁以上患者的艾司西酞普兰血清浓度有所升高。

根据基因型相关的艾司西酞普兰浓度，在标准给药方案（10 mg/天）下，大部分超快速代谢药物（UM)的艾司西酞普兰血清水平低于规定的有效浓度下限。这可能是该亚组治疗失败几率较高的原因，因为持续低水平艾司西酞普兰的慢性效应（数周或数月）导致受体占用不足，仅从血清水平来看，其表型效应将高于预期。快速达到适当艾司西酞普兰血清浓度的必要性与某些患者亚群特别相关，例如依从率低或有自杀想法的患者亚群。根据我们的结果，CYP2C19基因型定义的超快速代谢药物表现出治疗失败和暴露于亚治疗艾司西酞普兰血清浓度的发生率增加。

由于CYP2C19介导的艾司西酞普兰代谢缺失，与广泛代谢药物相比，不良代谢药物(PM)的药物浓度增加了3.3倍。与广泛代谢者相比，不良代谢者的药物转换发生率更高，这与暴露的影响是平行的。重复性研究结果表明，艾司西酞普兰引起的副作用的发生和严重程度，如失眠、腹泻、嗜睡、头晕、出汗增多、便秘、疲劳、，消化不良是剂量依赖性的，服用20毫克/天的患者发生消化不良的频率是服用10毫克/天的患者的两到三倍。因此，代谢不良者治疗失败率较高的可能原因是艾司西酞普兰血清水平升高导致剂量依赖性副作用风险增加。

因此，本研究的结果表明CYP2C19基因型指导给药可能有可能提高艾司西酞普兰治疗的临床成功率，并可被视为常规临床实践的一种可能性。基于CYP2C19基因型的艾司西酞普兰个体化给药成功后，代谢极快和代谢不良的亚群将受益最大。超快速代谢者和低代谢者共同代表了我们研究人群的33%。考虑到美国有1600万人和世界上有3亿多人患有抑郁症，CYP2C19的先发制人基因分型有望提高全世界数百万患者基于艾司西酞普兰的抗抑郁治疗的成功率，在CYP2C19*2和CYP2C19*17高患病率的国家中，尤其是在东欧和东欧、南亚，CYP2C19*2的频率超过30%。

临床药物遗传学实施委员会(CPIC)(5)建议:

1）以标准推荐起始剂量艾司西酞普兰(10 mg/天)开始治疗中间代谢药和广泛代谢药；

2）考虑将艾司西酞普兰的剂量减少50%，或选择一种不主要由CYP2C19代谢的替代药物作为不良代谢药物；

3）选择一种不主要由CYP2C19代谢的替代药物作为超快速代谢药物。

此处提供的数据表明需要进一步讨论依西酞普兰给药建议。

根据我们在本研究中的基因型暴露数据，5毫克/天似乎一般足以达到不良代谢者(PM)的治疗血清水平，而对于中等和广泛代谢者，标准剂量（10毫克/天）更合适，如CPIC指南所建议。年轻的超快速代谢者似乎是一个群体，其剂量经常需要从10毫克/天增加到20毫克/天，以达到足够的艾司西酞普兰血清水平。当然，在某些情况下，TDM可用于支持是否进一步修改艾司西酞普兰剂量的决定，对于肝肾功能损害患者和服用多种药物的患者尤其重要。艾司西酞普兰暴露在老年人中增加，与CYP2C19基因型无关，这可能是由于年龄依赖性的肝血流灌注减少所致。此处提供的数据表明，65岁以上的患者不太可能从超过10 mg/天的剂量中获益，即使他们属于超快速代谢亚组，这与美国FDA关于艾司西酞普兰的药物标签一致。

2013年丹麦患者登记册来计算治疗精神分裂症患者1年的医疗费用，研究先发制人进行CYP2C19/CYP2D6基因分型，在抗精神病药物治疗中的成本效益。

这项研究根据代谢基因型分层的随机对照试验中，104名患者根据药物遗传学测试进行治疗，103名患者照常治疗。随机排除广泛代谢和中间代谢，将两组中极端代谢（CYP2D6代谢不良和超快速代谢）的频率增加到20%。从几个层面分析了成本差异，包括（i）总体医疗支出，（ii）精神病医院成本（iii）非精神病医院成本，（iv）初级保健支出和（v）药品。干预组之间的精神病治疗费用在统计学上存在显著差异，这取决于代谢状态。

药物遗传学测试显著降低了极端代谢者（不良代谢者和超快速代谢者）的成本至28%。因此，CYP2D6和CYP2C19的药物遗传学检测可被视为减少极端代谢者高昂精神病治疗费用的一种手段。