你不知道的抗神经节苷脂抗体与神经系统疾病那些事儿

神经节苷脂是含有至少一种与碳水化合物部分连接的唾液酸的鞘糖脂（glycosphingolipids）。其见于所有细胞和体液中，但在神经系统中含量最丰富。神经节苷脂位于神经细胞表面，处在称为脂筏的微环境中，是维持大脑正常发育以及通过调节细胞信号转导来发挥细胞功能所必需的。神经可塑性对于神经发育，修复和大脑正常功能的维持至关重要。指神经系统在损伤后进行功能和结构调整的能力，或对其他内部或环境刺激的反应。神经节苷脂通过影响神经发生，突触可塑性，神经传递和轴突生长在神经可塑性中发挥重要作用。此外，神经节苷脂还可介导神经元的分化，维持和修复。

图1   神经节苷脂的化学结构

针对神经节苷脂的抗体多见于自身免疫介导的周围神经病，例如急性和慢性多发性神经根神经病。急性免疫介导的多发性神经根神经病包括吉兰-巴雷综合征（GBS）及其变异型。慢性病变包括多灶性运动神经病（MMN）和慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（CIDP）。其他疾病，如急性单侧周围性前庭病变和副肿瘤性周围神经病中，也可检测到抗神经节苷脂抗体。此外，一些神经退行性疾病，如阿尔茨海默病（AD），帕金森病（PD）和肌萎缩性侧索硬化（ALS）中也可发现抗神经节苷脂抗体。

吉兰-巴雷综合征（GBS）是一类免疫介导的急性炎性周围神经病，其中急性炎性脱髓鞘性多发神经根神经病（acute inflammatory demyelinating polyneuropathies，AIDP）和急性运动轴索性神经病（acute motor axonal neuropathy，AMAN）是GBS中最为常见的两个亚型。通常见于空肠弯曲菌肠感染，上呼吸道感染或其他感染后的2–4周。多从下肢开始，患者表现为疼痛和远端肢体感觉异常，并逐渐累及近端，随后进行性对称性上升，并出现运动受累。根据受损神经纤维的类型（感觉，运动或自主神经受累），损伤机制（轴索性或脱髓鞘性）以及是否存在意识改变，将GBS进一步分类（图2）。GBS中鉴定的主要抗体针对 GM1、GD1a、GD1b、GT1a、GQ1b 和 GT1b，其中最常见的是抗 GT1b。在急性运动轴索神经病变 (AMAN) 亚型中发现了高水平的抗神经节苷脂抗体，该亚型是表现出 Ranvier 病理节点的 GBS 轴突变异体。IgG抗GD1a 和抗 GM1 抗体与AMAN 密切相关，但与急性炎性脱髓鞘性多发性神经病(AIDP) 无关。这说明抗体阳性比 AIDP 更常伴随运动轴突功能障碍的电生理诊断，AIDP 是脱髓鞘变异，是雪旺细胞和髓鞘损伤的结果，说明抗神经节苷脂抗体在电生理诊断为轴索病变的患者中更多见，而AIDP为施旺细胞和髓鞘损伤所致的脱髓性病变。极少数GBS病例中可发现抗GM2 IgM和IgG抗体，其中在表现为颅神经病变的患者中以抗GM2 IgG抗体为主。但它们并非GBS特异性的，因为其他周围神经病（如CIDP）也可存在抗GM2抗体。

图2   GBS的亚型

除单个神经节苷脂外，GBS及其变异型中，自身抗体也可能攻击神经节苷脂复合物。已发现GBS患者中存在针对神经节苷脂复合物的抗体，例如GD1a / GD1b，GD1a / GM1，GD1b / GT1b和GM1 / GT1b。抗GD1a / GD1b 或抗GD1b / GT1b抗体阳性患者可能有更高的疾病严重程度。针对GD1a / GD1b的抗体也与颅神经病变有关。

抗神经节苷脂抗体可导致血-神经屏障破坏，使得炎性细胞从外周浸润，导致进一步的神经损伤。此外，在具有高滴度血清抗神经节苷脂抗体的GBS患者中可见脑脊液（CSF）IgG水平升高，提示由于血脑屏障破坏和神经根受损，抗体可能从外周进入中枢，也可引起传导减慢或阻滞。不同的抗神经节苷脂抗体与GBS的特定亚型（表1）以及出现的症状相关。但疾病的严重程度并非抗体依赖性。

表1   见于不同疾病的抗神经节苷脂抗体

注释：

AIDP：急性炎症性脱鞘性多发性神经病

AMAN：急性运动轴索型神经病

AMSAN：急性运动感觉轴索型神经病

APN：急性泛自主神经病

ASN：急性感觉神经病

MFS：米勒费雪

PCB：咽颈臂型

BBE：Bickerstaff脑干脑炎

PCN：多颅神经炎

BFP：双侧面部瘫痪型

CIDP：慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根

PDN：异常蛋白血症伴发的脱髓鞘性周围神经病

CANOMAD：慢性共济失调神经病变伴有眼肌

麻痹、M蛋白和抗神经节苷脂抗体病

在急性单侧周围性前庭病中也发现了抗GQ1b和抗GD1b抗体，临床可表现为眼球震颤和眩晕。尽管在肌萎缩性侧索硬化（ALS）中也可以检测到抗神经节苷脂抗体，但发现其滴度与健康对照组水平相近。抗神经节苷脂抗体与任何特定类型的ALS的疾病进展或严重程度之间均未发现关联，表明其在ALS中作为诊断指标的价值有限。据报道，重症肌无力和Lambert-Eaton综合征中可见抗GT1b抗体和抗GD1a抗体滴度升高。针对GM3和GQ1b的抗体常在原发进展型多发性硬化（MS）中发现，而抗GM1抗体在继发进展型MS中较复发缓解型MS更多见。抗GM1抗体或为癫痫可能的自身免疫性病因之一，但仍需要进一步研究。

神经退行性疾病中也证实存在抗神经节苷脂抗体，尤其是痴呆。神经节苷脂分别参与了阿尔茨海默病痴呆β-淀粉样蛋白和帕金森病α-突触核蛋白的聚集。在帕金森病患者中可检测到抗GM1和抗GD1b IgM抗体。有证据支持震颤为主的PD和伴痴呆的PD患者中抗GM1 IgM抗体滴度增加。有研究认为，抗GM1 IgM升高与帕金森病患者诸如更高程度的认知障碍，突出的运动迟缓，运动障碍和抑郁症状等之间存在关联。但抗神经节苷脂抗体在帕金森病中的作用仍不清楚。关于抗GM1抗体在阿尔茨海默病和其他类型痴呆中的病理作用，需要进行更多的研究。

一个仍未解决的问题是，神经系统疾病中的抗神经节苷脂抗体是继发于感染和炎症的生物标志物，还是确实为介导神经损伤的主要自身抗体。当前的研究提示抗神经节苷脂抗体与多种周围神经病之间存在关联，尤其是在GBS谱系疾病中。建议在出现周围神经功能缺损症状且病史高度提示自身免疫病因（例如先前的感染）的患者中筛查抗神经节苷脂抗体。新的抗神经节苷脂抗体的发现有望成为未来免疫调节治疗的潜在靶点。实验室诊断方法标准化程度，特异性和敏感性的提高，将有助于在疾病早期检测到抗体，如抗体作为诊断工具效能得以提升，则有助于疾病的及时诊断，从而迅速启动治疗，改善患者的预后。

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