2021AD如何诊断？—来自IWG国际工作组的建议

表1 阿尔茨海默病诊断的标准（可点击放大查看）

2021 IWG国际工作组提出以下建议：

阿尔茨海默病的诊断是临床-生物学的。它需要同时存在阿尔茨海默病的特定临床表型（表型阳性）和阿尔茨海默病病理学的生物标记物证据（淀粉样蛋白阳性和tau阳性）。

通常与阿尔茨海默病病理学相关的特定临床表型（常见阿尔茨海默病表型）为：海马遗忘综合征型（典型）、后皮质萎缩变异体和原发性进行性失语症。其他表型，包括行为变异或执行障碍变异、皮质基底变异和原发性进行性失语症的其他变异，与阿尔茨海默病病理学（罕见阿尔茨海默病表型）的相关性较低。这些表型可能会也可能不会干扰日常活动的独立性。

在具有这些共同表型的人群中，淀粉样蛋白和tau生物标记物阳性可确定阿尔茨海默病的诊断（如下图）。淀粉样蛋白和tau生物标记物的阳性是必需的，因为只有淀粉样蛋白阳性的健忘症表型并非阿尔茨海默病的特异性，并且在其他具有淀粉样蛋白共同病理学的神经退行性疾病（包括晚期和路易氏体痴呆症）或患有大脑淀粉样血管病和遗忘性血管认知障碍的患者中可见。

然而，只有tau生物标记物阳性的海马型孤立性遗忘综合征可发生在原发性年龄相关性tau病或混合3次或4次tau额颞叶变性的非典型表现中。

A+：CSF Aβ42低，CSF Aβ40/Aβ42比率高，淀粉样PET高；

T+：CSF磷酸化tau高，tau-PET高

最后，阿尔茨海默病生物标记物阳性的不常见表型不应事先归类为已确定的阿尔茨海默病；在这种情况下，临床医生可能认为阿尔茨海默病不是驱动临床表型的主要病理学，而只是一种共同病理学。

淀粉样β病理学的4个推荐生物标志物测量是低CSF Aβ42、增加CSF Aβ40/Aβ42比率（如果可能，优先于低CSF Aβ42）或淀粉样PET中的高示踪剂保留。对于tau病理学，我们建议高CSF磷酸化tau（由于低特异性而不是总tau）或增加tau-PET。临床实践中使用淀粉样PET和tau-PET的建议取决于不同国家的付款人的监管批准和报销。

诊断结论需要临床医生对临床和生物标志物结果进行评估。上图总结了临床实践中遇到的不同情况。如果认知测试或生物标记物或两者的结果接近临界点，则通过另一项研究（例如，重复测量病理生理学生物标记物、临床随访或使用神经退行性变生物标记物，如18F-氟脱氧葡萄糖-PET）来完成研究将是有益的。

脑脊液研究优先考虑，因为它同时提供两种生物标记物（淀粉样β和tau）的信息，并且比淀粉样PET、tau-PET或两者都便宜。如果腰椎穿刺是禁忌症，PET检查是另一种选择。

在临床实践中，目前不推荐使用淀粉样β和tau病理学的血浆生物标记物。尽管前景看好，但血浆生物标记物在被广泛视为阿尔茨海默病病理学（淀粉样蛋白阳性和tau阳性）的安全证据之前，还需要进一步的标准化和验证。

在临床实践中，鉴于目前无法预测生物标记物阳性（淀粉样蛋白阳性和tau阳性）无症状人群的可靠临床轨迹，不建议对认知未受损个体进行病理生理生物标记物研究。在未来，如果治疗或预防方案在延迟疾病发病方面显示出显著的疗效，这可能会改变这些个体对生物标记物研究的需求，尽管在认知未受损的生物标记物阳性个体中预测临床轨迹的问题仍然存在。

如果生物标记物调查是在认知未受损的个体中进行的（例如，由于知情意愿，由脑健康服务或专家中心转诊至需要生物标记物调查的疾病改良试验，作为队列研究的一部分，或在其他条件的诊断检查中），建议对生物标志物进行风险分层(panel   4).

分层将区分绝对风险组（即阿尔茨海默病常染色体显性单基因突变携带者），高风险组和未定义的风险组，随着更多证据的积累，将在未来进一步澄清。拟议的分层是研究目的的起点。验证研究需要长期随访的大型队列。未来的挑战是可靠和可预测地确定进一步进展的风险。在阿尔茨海默病生物标志物研究之前，应向这些人咨询检测结果的潜在影响，并应能够决定是否向他们披露结果。如果一个人决定接受结果，且结果为阳性，则应告知他们存在随后临床进展为前驱阿尔茨海默病或阿尔茨海默病痴呆的风险，但未被临床诊断为患有阿尔茨海默病。

主观记忆主诉和主观认知下降，如果孤立且没有客观认知损害的支持，则不足以被视为阿尔茨海默病表型的一部分。在认知未受损的个体中，应明确区分自我报告的投诉和告密者报告的投诉，因为告密者投诉表明这些人的进展风险增加，并应通过定期临床和神经心理学评估进行更密切的随访。

阿尔茨海默病可与其他脑部病理学相关，包括α-突触核蛋白病、血管病理学、非阿尔茨海默病tau病理学和TDP-43病理学。或者，在对患有其他神经退行性疾病的人进行尸检时，阿尔茨海默病类型的病变经常被视为共同病理学。在这两种情况下，阿尔茨海默病的病理生理学生物标记物可能是阳性的。这种生物标记物的阳性在行为或执行障碍变异、皮质基底动脉综合征和原发性进行性失语的语义或非流利变体，其中阿尔茨海默病阳性生物标记物的存在可被视为阿尔茨海默病的共同病理学或阿尔茨海默病的非典型形式。在所有这些情况下，建议医生依靠表型和随访来确定最终诊断（即，阿尔茨海默病是主要病理学还是共同病理学）。在一些复杂的情况下，只有尸检评估才能提供最终信息。

建议医生根据临床情况（年龄、共病风险、表型的复杂性）、生活环境、患者的意愿，客观评估每个有症状患者的生物标志物调查的附加值，参与疾病改良试验的可能性，以及对这些信息如何改变患者管理的认识。生物标志物研究也可能受到国家、中心和临床情况中生物标志物的可用性、成本和医疗支付范围的限制。

如果病理生理学生物标记物不可用，患者应进行临床综合征诊断。例如，遗忘性阿尔茨海默病表型或标志性缺失变异原发性进行性失语（即，表型阳性，淀粉样蛋白β和tau状态未知），并且仍然可以进行分期（轻度认知障碍或痴呆）。在这些情况下，应注意排除非变性原因。如果阳性神经变性生物标记物（如18F-氟脱氧葡萄糖PET低代谢、T1加权MRI萎缩、脑脊液神经丝轻链升高）与常见阿尔茨海默病表型相关，可以使用阿尔茨海默型神经退行性疾病这一术语。

引用翻译文献：Clinical diagnosis of Alzheimer's disease: recommendations of the International Working Group. Lancet Neurol. 2021 Jun;20(6):484-496.