这个杀手有点冷——结核性脑膜炎前言 结核性脑膜炎（TBM）是由结核杆菌引起的脑膜和脊膜的非化脓性炎症性疾病。在肺外结核中大约有5%～15%的患者累及神经系统，其中又以结核性脑膜炎最为常见，约占神经系统结核的70%左右。结核性脑膜炎是结核病最严重的表现形式，死亡率很高。早期诊断和治疗可降低患者的致死率和致残率。但由于其临床表现形式多样，症状不典型，且TBM无特有的临床症状，通常影响该病的早期诊断及治疗。 这次我们就通过对1例临床症状极不典型TBM患者的诊治经过再来认识一下这个冷酷的“杀手”——结核性脑膜炎。 病例分享 基本信息：患者，男，73岁。 主诉：因头痛9个月，加重3d于2019年11月7日入院。 既往史：患者入院前9个月无明显诱因出现头部胀痛，无恶心、呕吐等表现，于当地医院治疗头痛无明显改善，具体诊治经过不详。入院前3d患者感头痛明显加重，主要表现为右侧间断性难以忍受的头痛，并伴呕吐。既往有脑梗死病史，否认结核、肝炎等病史。 入院查体：左上肢肌力Ⅳ级，左下肢肌力Ⅲ级，右侧肢体肌力正常，左侧痛觉较右侧下降，双侧巴氏症阳性。心、肺、腹未见异常，移动性浊音阴性，无皮肤黄染。 影像检查：头颅磁共振检查提示右侧颞叶一不规则异常信号影，大小1.7cm×1.2cm×1.4cm，病灶大部分边界不清并环形强化，且在右侧外侧裂池、桥前池、环池、纵裂池及鞍上池内见多发条片状强化影，右侧颞叶、顶叶、外囊软化灶形成。 ●病例思考： 1、患者自起病以来无发热等感染的临床表现，不能排除其他可能占位性病变。 2、初步诊断:偏向于转移瘤的可能性较大。 根据初步诊断结果进一步检查 进行全身正电子发射断层扫描/电子计算机断层扫描（PET/CT）检查结果提示右侧额颞叶、顶叶皮层下脑水肿，右侧鞍旁糖代谢增高灶，幕上脑室系统扩张，考虑为脑部感染病变伴肉芽肿形成、梗阻性脑积水的可能。其余部位可见左肺下叶背段高密度影伴轻度糖代谢增高，考虑为感染性病变。 根据PET/CT结果提示进行脑脊液检查 住院第9天时患者同意进行腰椎穿刺检查，并送NGS公司使用宏基因下一代测序技术检查以明确感染及确定病原体。 ①患者脑脊液无色透明，颅内压为130mmHg（1mmHg=0.133kPa），实验室检查结果显示脑脊液单核细胞比例为63%，多核细胞比例为37%，红细胞为0，白细胞51x106L-1，葡萄糖1.09mmol/L，微量蛋白为1439mg/L。 ②次日宏基因下一代测序结果很快回报提示结核分枝杆菌复合群，拷贝数为31。TBM诊断明确。  （微生物测序） 结果 但患者开始出现反复呃逆，且意识水平下降，急查头颅CT显示双侧幕上脑室扩大，脑室周边水肿带明显，脑积水严重，提示发生急性梗阻性脑积水。给予甘露醇降颅压治疗，住院第13天患者出现昏迷，紧急启动脑室外引流手术治疗，术后患者仍处于昏迷状态，患者的家属放弃治疗要求出院。 思考 结核分枝杆菌最常见累及的器官是肺部，而少部分可累及中枢神经系统，引起TBM，这种疾病通常比肺结核更具破坏力，且临床症状的非特异性及实验室检查的低效性往往使诊断十分困难，常因诊断延误导致患者死亡。国外有研究表明，仅36%的TBM患者能被临床医生下意识考虑此诊断的可能，且仅6%的患者得到 了针对性治疗。国内学者李奇志等研究报道32例小儿TBM误诊率高达81.2%。因此，TBM仍存在识别难、误诊率高等问题。 当前对TBM的诊断主要依靠患者病史、临床特征、脑脊液检查及影像学资料等方法的综合评估。 ◆询问病史：与患结核病者紧密接触的患者应高度警惕TBM的发生，另外有艾滋病毒感染、营养不良、麻疹、恶性肿瘤、成人使用免疫抑制剂、酗酒等结核分枝杆菌高感染风险因素的患者同样应高度怀疑TBM的存在。 ◆临床特征： 早期（前驱期）∶ 1. 结核中毒症状∶ 低热、盗汗、食欲减退等; 2. 性格改变;3.其他∶ 头昏、头痛、呕吐等 4.脑脊液有改变。 中期（脑膜刺激期）∶ 1. 结核中毒症状更明显;2. 颅内压增高∶ 头痛、呕吐、意识障碍、抽搐等; 3.脑膜刺激征∶ 颈阻、克氏征、布氏征; 4. 颅神经损害∶ 可表现为面瘫 5.植物神经功能紊乱∶6.其他∶病理征阳性、腱发射亢进、浅反射减弱、肌张力增高等。 晚期（昏迷期）∶1. 一般情况极差，恶病质; 2. 昏迷、去皮质状态; 3. 频繁抽搐或持续抽搐;4. 水盐代谢失调∶ 顽固性低钠血症; 5. 最终可死于脑疝。  （结核性脑膜炎） 然而，上述症状并非TBM患者所特有的，发病早期临床医生更偏向于考虑为其他疾病，延误了早期诊断。 ◆影像学资料 头颅CT检查可表现为脑积水、多发钙化、颅底蛛网膜炎，甚至表现为无明显异常。磁共振成像检查通常有基底脑膜增强／基底渗出液、脑积水和梗死三联征表现。 本例患者无明确的结核病接触史，另外，不存在结核分枝杆菌感染高风险因素，临床症状以持续头痛为主要表现，并伴单纯肢体轻度乏力。尽管影像学检查具备TBM三联征表现，但因病史及临床症状均未明确指向TBM，故临床并未考虑到TBM，导致本例患者早期诊断的延误。 ◆脑脊液检查 目前，传统微生物学技术仍是诊断TBM最广泛的方法，但不可避免地因结核分枝杆菌的习性特点导致培养时间长、检出率低等问题而将病情进展迅速的TBM患者推向不利的位置。 本例患者补充使用了宏基因下一代测序技术作为TBM的快速诊断方法。该患者有长达９个月的头痛病史，这种非特异的临床表现及影像学资料不得不倾向于脑炎或其他占位性疾病的诊断，患者因等待进行PET/CT检查而耗费了较长的时间，但随后的脑脊液样本使用宏基因下一代测序技术检测很快明确TBM感染，若能尽早使用宏基因下一代测序技术作为诊断方法，患者将可能得益于这种新的技术而避免延误病情。 海默医学——“杀手”追踪天团 海默医学可为临床提供结核的诊断全景解决方案，让MTB无所遁形： 抗酸染色——高性价比、结脑诊断依据之一 TB-DNA——高敏感度、高特异性 Xpert MTB——结核和耐药全搞定  （宏基因下一代测序） T-SPOT.TB——准确、可信、快速检测 T-SPOT.TB检测原理为：感染结核分枝杆菌的患者受到结核分枝杆菌特异抗原的刺激产生γ-干扰素，通过酶联免疫斑点技术（ELISPOT）检测受试者体内是否存在结核效应T淋巴细胞，从而判断目前该受试者是否感染结核杆菌。 T-SPOT.TB是临床上应用价值较高的结核分枝杆菌的病原学病原免疫学检查，其优势是准确、可信、快速的结核监测。 宏基因下一代测序——无需预设、无需培养、快速检出样本中所有病原体 宏基因下一代测序技术可以获得疑似致病微生物的种属信息，无偏向性鉴定细菌、真菌、病毒和寄生虫等多种微生物。因此，能识别脑脊液潜在的任何病原体，有助于鉴别不同类型的颅内感染，且可能成为慢性感染性脑膜炎或未确诊病例的一线或二线诊断工具。 参考文献： 1、Donovan J, Figaji A, Imran D, et al. The neurocritical care of tuberculous meningitis[J]. The Lancet Neurology, 2019. 2、曾昭豪等.不典型结核性脑膜脑炎误诊为脑转移瘤１例.现代医药卫生２０２１年４月第３７卷第８期 3、Marais S，Thwaites G，Schoeman JF，et al. Tuberculous men⁃ ingitis：a uniform case definition for use in clinical research［J］. Lancet Infect Dis，2010，10（11）：803-812. 4、KENTSJ,CROWESM,YUNGA，etal．Tuberculousmeningitis: a30-yearreview[J].ClinInfectDis,993，17(6)：987－994 5、李奇志,朱朝敏,詹学,等.２岁内结核性脑膜炎32例临床特征[J].实用儿科临床杂志,2001,16(3):155－156． |
