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抗IgLON5脑病

前言

自身免疫性脑炎(AE)是指机体对神经元抗原成分发生异常免疫反应,导致局部或广泛的中枢神经系统(CNS)病变。自2007年抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎被发现以来,新的抗神经元细胞表面或突触蛋白的自身抗体不断被发现,加深了人们对自身免疫性脑炎的认识。


一、IgLON5抗原与抗体

IgLON家族是细胞黏附分子免疫球蛋白超家族的一部分,包括5种神经黏附蛋白:OPCML(IgLON1)、NTM (IgLON2)、LSAMP(IgLON3)、NEGR1(IgLON4)、IgLON5。IgLON家族成员具有三个免疫球蛋白样结构域和糖基磷脂酰肌醇(GPI)锚,IgLON5是近年来新发现的IgLON家族成员,基因测序发现IgLON5位于人类19号染色体。

抗IgLON5抗体亚型主要是IgG4和IgG1,分别占64%和33%,抗体作用于IgLON5 的免疫球蛋白样结构域2,导致细胞表面IgLON5内化、集群减少,这些反应由IgG1介导,而非IgG4介导。

IgLON5抗体亚类的分析

A图中绿色为阳性免疫反应。B图IgLON5抗体主要属于IgG4亚类,占比64.6%,IgG1亚类,占比33%,IgG2亚类,占比2.2%,IgG3阴性。


二、抗IgLON5脑病

IgLON5病 ,又称抗IgLON5抗体相关tau蛋白病,是一种由抗IgLON5抗体介导的、以严重睡眠障碍为突出表现的慢性自身免疫性脑病。2014年,Sabater等首次从严重睡眠障碍的患者中发现抗IgLON5抗体。


一、

临床表现

该病男女发病率相当,一般中老年起病,中位发病年龄约64岁,确诊中位时间为30个月。多呈慢性进展性病程。首发症状一般为睡眠障碍、步态异常、球部(延髓)症状、舞蹈样动作和认知功能下降。严重睡眠障碍是该病的核心症状,包括严重的失眠、异态睡眠、快速眼动期睡眠(REM)行为障碍、喉鸣等。

与典型的自身免疫性脑炎综合征(抗NMDAR脑炎)进行比较(表1),IgLON5抗体患者的辅助检查脑脊液检查、脑电图和MRI中缺乏可检测到的异常,这与抗NMDAR脑炎不同。

表1 抗NMDA受体(NMDAR)自身免疫性脑,与抗IgLON5相关脑病相比


二、

实验室检查

1、脑脊液检查

常规脑脊液检查一般无特殊发现,约24%出现脑脊液白细胞轻度升高,约49%蛋白升高,约10%特异性寡克隆区带阳性。血清和(或)脑脊液抗IgLON5抗体阳性是确诊的主要依据,抗IgLON5抗体检测主要依靠基于转染细胞法(cell-basedassay,CBA)的免疫荧光技术。

2、影像学检查

头颅MRI平扫+增强扫描无特征性,大部分患者无明显异常,仅3例患者发现有脑干和小脑萎缩1例出现海马萎缩且在FLAIR上呈现高信号。

3、视频多导睡眠图(V-PSG)

V-PSG可见阻塞性睡眠呼吸暂停喘鸣RBD.也可见NREM期和REM期均出现的异常运动、睡眠结构异常。

4、基因检测

与HLA基因密切相关。86.6%的抗IgLON5抗体相关脑病患者存在HLA-DRB1*1001和HLA-DOB1*0501等位基因。

5、病理诊断

目前国内外还无公认的抗IgLON5抗体相关脑病的诊断标准。特征性的神经病理改变可支持诊断(表2)。

表2 抗IgLON5抗体相关tau蛋白病的神经病理诊断标准


6、鉴别诊断

抗IgLON5病临床表现为慢性进展性病程,多系统受累,容易被误诊为神经系统变性病。既往针对孤立睡眠呼吸暂停、进行性核上性麻痹和皮层基底节综合征患者进行广泛筛查的研究显示,抗IgLON5抗体均阴性,MRI等也可帮助辅助诊断(表3)。

表3 鉴别诊断相关疾病临床特征

注:FFI:家族性致死性失眠症;PD:帕金森病;MSA:多系统萎缩;PSP:进行性核上性麻痹;DLB:路易体痴呆


7、治疗及预后

多数对免疫治疗效果不佳,少数病例有效,可能发生猝死。但目前国内外仍提倡早发现,早治疗,在一定程度上抗IgLON5脑病的早期诊断和积极治疗还是可以使患者获益,至少可以降低猝死等恶性事件。


参考文献:

[1] 范思远,任海涛,关鸿志.抗IgLON5病:一种由抗神经元表面蛋白抗体介导的tau蛋白病[J].中国神经免疫学和神经病学杂志,2021,28(03):184-186+193.

[2] 刁东卫,戚晓昆.抗IgLON5抗体相关脑病[J].中华医学杂志,2018,98(11):878-880.

[3] Gaig,Carlesetal. “Clinical manifestations of the anti-IgLON5 disease.” Neurology vol. 88,18 (2017): 1736-1743. doi:10.1212/WNL.0000000000003887

[4] Landa, Jon et al. “Effects of IgLON5 Antibodies on Neuronal Cytoskeleton: A Link between Autoimmunity and Neurodegeneration.” Annals of neurology vol. 88,5 (2020): 1023-1027. doi:10.1002/ana.25857



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