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浅谈AK5-LE

导语


AK5脑炎最早由2007 宾夕法尼亚大学报告。当时两名罕见的男性边缘脑炎(LE),患者的血清/脑脊液抗体均与神经元胞浆发生反应。通过对海马cDNA文库的探测,分离出腺苷酸激酶5(AK5)。人AK5亲和纯化抗体与兔AK5抗体共定位,证实脑自身抗原为AK5。


边缘性脑炎(LE)是一种以癫痫发作、短期记忆障碍和行为障碍为特征的颞叶炎症性疾病。常见自身抗体有LGI1抗体、GAD抗体、抗 Hu 抗体等。鉴定相关自身抗体对于快速和特异性诊断非常重要,特别是那些检测出针对细胞表面抗原抗体的患者,通常有高度治疗反应,这也表明了明确相关自身抗体特征的益处。


但是往往很多临床表现高度提示LE的患者,其脑脊液/血液中却不能检出常见的相关自身抗体。这也提示还有其他自身抗体有待进一步鉴定质谱分析。今天就和大家分享一个罕见的LE相关抗体—抗腺苷酸激酶5(AK5)抗体。

A、用未知抗体LE患者的脑脊液和成年大鼠脑进行免疫染色。在海马和小脑中的颗粒细胞和锥体细胞体患者的脑脊液有强烈的反应。点状免疫染色也存在在齿状回分子层和放射层

B、AK5作为患者脑脊液自身抗体的抗原:通过基于细胞的实验分析进行确认


在临床上,具有AK5抗体的LE因其罕见而常常难以定性,我们根据目前的一些权威研究报道来看看抗AK5脑炎的独特之处。


临床表现

抗AK5-LE患者多为男性,中位年龄66岁。所有患者的主要症状是严重发作性失忆症,常伴有抑郁症,其中体重减轻、乏力和厌食也是比较典型的症状。经典的LE常伴有癫痫发作,而抗AK5-LE患者在发病早期常常不伴有癫痫,但是部分患者在随着疾病的不断进展,可能会出现癫痫发作。老年亚急性顺行性遗忘症患者应考虑AK5脑炎。


脑脊液检查

抗AK5-LE患者均出现脑脊液异常,如细胞增多、寡克隆条带和Tau蛋白增高等。


影像学表现

多项研究显示,患者在发病时就会出现MR颞叶高信号的表现,随着疾病进展,几乎总是演变为颞叶严重萎缩。

A、冠状动脉液体衰减反转恢复(FLAIR)MRI和轴向FLAIR   B、 MRI显示内侧颞叶有双侧高信号。

Cab、某患者6个月时的轴向和向心FLAIR显示双侧海马严重萎缩,FLAIR序列显示轻度高信号


IgG亚类

目前实验室研究显示,IgG1是IgG亚类中检出率最高、滴度最高的亚类。

IgG1特异性的抗人抗体和抗AK5染色之间完全共定位;未观察到IgG4特异性抗人抗体的免疫染色


AK5-Abs特征

目前发现AK5有三种亚型,为了确定AK5-Abs是否仅能识别出一种特定的亚型,Le-Duy Do等人构建了编码每种亚型的EGFP。基于细胞实验分析显示,除了一位患者(患者6)外,所有被测试患者的脑脊液均识别了AK5的所有3种亚型。虽然患者6对结构AK5-2没有反应,然而有趣的是,后期临床评估该患者对免疫治疗的反应却比其他识别全部亚型的患者更好。

用AK5–1-EGFP、AK5-2-EGFP、AK5-3-EGFP或AK5-N-EGFP转染hek293细胞。除患者6外,所有AK5自身抗体阳性患者的脑脊液均与4个AK5结构反应。


AK5-LE拓展

1、根据目前文献报道AK5-Abs可能是LE特有的。

2、抗AK5抗体虽然是细胞内抗原抗体,但AK5-LE是特发性免疫疾病不是副肿瘤综合征。

3、AK5-LE对治疗反应差。Sergio Muñiz-Castrillo等在2021年最新发表的文章中提到,抗AK5-LE的临床表现是由T细胞介导的发病机制引起的,主要的细胞毒性诱导的细胞凋亡导致神经元的迅速和侵袭性丢失,这可能解释了AK5-LE预后差和免疫治疗反应差的原因。

4、因为AK5-LE预后较差,所以要尽量早期诊断,以提供积极的免疫治疗,防止/延缓神经元损伤。

5、AK5-LE的临床表现不同于经典的LE,它是在几周内出现亚急性发病,而不是急性发病,主要症状是严重发作性失忆症,并且常常无癫痫,还可伴有脑脊液中Tau蛋白升高,这就导致了患者往往容易被误诊为痴呆,目前研究表明脑MRI和脑脊液抗体检查可做为鉴别诊断的方式。


参考文献:

1、Sergio Muñiz-Castrillo, Julien Jacques Hedou ,Aditya Ambati etc.Distinctive clinical presentation and pathogenic specificities of anti-AK5 encephalitis.Brain, 2021 Apr 12.

2、Le-Duy Do,Eve Chanson etc.Characteristics in limbic encephalitis with anti–adenylate kinase 5 autoantibodies.2017 American Academy of Neurology,2017 January 6.

3、Ng AS, Kramer J, Centurion A, et al. Clinico-pathological correlation in adenylate kinase 5 autoimmune limbic encephalitis. J Neuroimmunol 2015;287:31–35.

4、Tüzün E, Rossi JE, Karner SF, Centurion AF, Dalmau J. Adenylate kinase 5 autoimmunity in treatment refractory limbic encephalitis. J Neuroimmunol 2007;186:177–180.



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