神经内科常用药系列——让人”又爱又恨”的硫唑嘌呤硫唑嘌呤是神经科非常常见的药物，也是临床一线常用免疫抑制剂。 “常用”的原因有三点——易获得、价格低、适应证相对较广。 在神经内科中的神经免疫性疾病如重症肌无力、视神经脊髓炎等患者中应用较多，然而近几年来，随着越来越多免疫抑制药物出现，并且其副作用接连被报道后，这一经典药物的地位也遭到了动摇。 但其实，只要提前进行免疫抑制剂耐药基因检测、血药浓度及外周血B细胞监测。在医生指导下正确开展“免疫抑制剂对神经系统免疫病的个体化治疗”。硫唑嘌呤还是能发挥非常好的治疗效果。 本文旨在，从神内内科疾病角度出发，为各位老师阐述这位“老大哥”的正确用法及其相关用药注意事项。 一、硫唑嘌呤“个人史” 硫唑嘌呤（azathioprine，AZA）是目前使用的非常广泛的免疫抑制剂之一。就在70年前[1951]巯基嘌呤被格特鲁德·利昂发现作为治疗急性白血病的新治疗选择。随着时间的推移，总共开发了三种硫嘌呤（硫鸟嘌呤（1950）和硫唑嘌呤（1957））。巯嘌呤[MP]的发现，为当时白血病患者带来了一种新的治疗选择，并且到目前为止MP和TG仍然用于治疗白血病。 为了防止首过效应并获得更稳定的药物浓度，1957年Elion进一步开发出了硫唑嘌呤（AZA），AZA在人体内被吸收后会转化为MP。 所有三种巯嘌呤（TG、MP、AZA）目前仍被用于预防移植器官排异，而且用于白血病和多种自身免疫性疾病的维持治疗。 巯嘌呤类药物以及其他几种药物的药物开发，是通过对药物代谢和生化过程的不断理解，逐步优化而完成的。 由于这种药物研发的方法，1988年 Elion、Hitching和James Black 一起获得了诺贝尔生理学或医学奖。  图1 Gertrude Elion 和 George Hitching 二、硫唑嘌呤的代谢模式 硫唑嘌呤是在巯嘌呤（MP）的基础上，研究人员进一步优化药物结构，尝试在细胞内释放MP以防止首过效应并获得更稳定的药物水平。终于在1957 年开发出 1-甲基-4-硝基-5-咪唑基衍生物，现在称为硫唑嘌呤 [AZA]。 由于MP是第一个在急性淋巴细胞白血病儿童中显示出活性的硫嘌呤，40多年来，该药物一直是这些儿童的主要化疗药物。硫鸟嘌呤，首先合成，从未在这些患者中广泛测试，随后不经常使用。自从硫嘌呤引入临床实践以来，人们对其药理学有了很多了解。这三种药物都是前药，在转化为活性细胞毒性代谢物6-硫鸟嘌呤核苷酸[6-TGN]之前，都需要进行广泛的代谢，但AZA和MP在直接转化为6-TGN时，而TG则需要经历几个酶促步骤（见图2）。  图2 巯嘌呤代谢的简化模式介绍。硫唑嘌呤首先会通过非酶促或谷胱甘肽-S转移酶（GST）转化为巯基嘌呤。在这种转换之后，存在不同且相互竞争的代谢途径：巯嘌呤甲基转移酶 [TPMT] 将巯基嘌呤甲基化为 6-甲基巯基嘌呤 [6-MMP]；黄嘌呤氧化酶 [XO] 将巯基嘌呤分解代谢为 6-硫尿酸 [6-TUA]；而次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶 [HGPRT]、肌苷单磷酸脱氢酶 [IMPDH] 和鸟嘌呤单磷酸合酶 [GMPS]，会代谢形成具有药理活性的 6-硫鸟嘌呤核苷酸 [6-TGN]，由 6-硫鸟嘌呤单磷酸 [6-TGMP]、6 -硫鸟嘌呤二磷酸 [6-TGDP] 和 6-硫鸟嘌呤三磷酸 [6-TGTP]组成。硫鸟嘌呤(TG)可以通过 HGPRT 直接转化为 6-TGN，但也可以通过 XO 分解代谢为 6-TUA 或通过 TPMT 甲基化为 6-甲基硫鸟嘌呤 [6-MTG]。 三、硫唑嘌呤在神经内科的应用 硫唑嘌呤（AZA）是临床常用的免疫抑制剂，常常用于治疗自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、血管炎等等。目前在神经科疾病中应用较多的主要包括如下疾病：  硫唑嘌呤是一种经典的免疫抑制剂，在临床上应用较为广泛，在神经系统疾病多种免疫性疾病中更是经典的治疗药物。硫唑嘌呤易导致患者出现血液系统损害、感染、胃肠道反应、肝功能异常、头晕、乏力、关节痛和皮疹等不良反应。不良反应的严重程度与药物代谢酶基因的突变状态息息相关。越来越多的研究证实，在服用硫唑嘌呤之前进行基因型检测，针对不同的患者的患者进行硫唑嘌呤个体化用药指导，可以有效地提高疗效，降低药物不良反应。 四、硫唑嘌呤相关基因及临床指导意义 AZA在体内首先转化为6-MP，然后6-MP在体内经3种代谢途径最终转化为6-MMP和6-TGNs，代谢途径涉及到很多代谢相关的酶，其中TPMT和NUDT15代谢酶的基因多态性与疗效和（或）不良反应有密切关系。 4.1 TPMT基因 TPMT是一种胞质酶，在人体组织的多个细胞中都有表达，其中在肝中表达最高。该酶由TPMT基因进行编码。TPMT能够催化硫嘌呤s-甲基化，是参与硫代嘌呤药物代谢的重要酶。TPMT的遗传多态性是影响TPMT酶活性的重要因素。TPMT的活性和遗传多态性有关，其活性存在个体差异性，在人群中存在TPMT高活性，中等活性及活性缺失的个体。不同TPMT基因型分配的可能的表型如（表１）所示。TPMT的基因突变率与种族特异性相关，不同种族之间存在着不同的基因突变型和突变率。研究显示，在298例白种人中，88.6％具有高活性的TPMT，11.1％中等活性，0.3％没有检测到TPMT活性。白人、非洲人以及非裔美国人TPMT基因突变率约为5％。TPMT∗3A是白种人和西南亚人群中最常见的突变等位基因，∗3Ｃ是东亚和非裔美国人中最常见的突变等位基因。  表１不同硫嘌呤甲基转移酶（TPMT）基因型分配的可能的表型 对于需要接受AZA治疗的患者来说，在用药前进行基因检测，能够指导医师进行个体化用药，有效地提高疗效，降低药物不良反应，更加准确地指导不同人群用药。根据不同的TPMT表型推荐的AZA剂量如（表2）所示。  表2 TPMT表型推荐的硫唑嘌呤剂量 4.2 NUDT15基因 巯基嘌呤的细胞毒性作用主要与核酸中活性TGN的掺入以及随后对DNA加工酶功能的干扰有关，并且主要依靠TGN的甲基化前体发挥抑制嘌呤从头合成的作用。NUDT15能使巯嘌呤药物的活性代谢物TGTP、TGDP（即6－TGNs）脱磷酸，进而防止其掺入DNA，从而减弱巯嘌呤药物的细胞毒性作用，如果NUDT15的ArG139Cys（r139C）发生突变，则无法减弱巯嘌呤药物的细胞毒性。 由于该基因在亚洲人群的突变频率相对较高，因此随着对AZA代谢及作用机制研究的深入，越来越多的研究发现NUDT15基因多态性与亚洲人群服用AZA出现的不良反应密切，相关在IBD及急性淋巴细胞白血病人群中的研究发现，NUDT15r139C突变导致的酶活性降低，可以在很大程度上解释巯嘌呤药物诱导的以白细胞减少为主的骨髓毒性及其在维持治疗期间的患者个体剂量的差异性。 此外，本研究团队前期考察在87名服用AZA的自身免疫病患者的白细胞减少不良反应与NUDT15基因多态性的研究结果提示：TPMT＊3C的基因突变频率仅为4.6％，而NUDT15r139C的突变频率则达到32.1％。且NUDT15预测服用AZA后所致白细胞减少发生的敏感性达到84.4％，特异性达到78.3％。现将NUDT15在不同人群中的各项研究整理归纳于表3。 基于目前的研究发现：在亚洲人群中NUDT15r139C基因突变者服用AZA后发生白细胞减少频率远高于未突变的患者。目前，《中国炎症性肠病治疗药物监测专家共识》提到该位点具有较高的灵敏性和特异性预测包括我国在内的亚洲人群使用嘌呤类药物发生骨髓抑制的风险，推荐用药前对患者进行检测。  表３ NUDT15基因多态性与AZA不良反应的相关研究 小结 到目前为止，许多药物基因组学的生物标记物已经从发现转向临床应用，目前美国FDA有121种药物说明书上涉及安全性或有效性相关的药物基因组学生物标记物。此外，临床药物基因组学协会已经发表了大量有关检测位点的论文，包括与AZA毒性相关的TPMT。 患者对药物的应答的个体差异可能不只是单一的某个基因的多态性导致的，而可能是多个基因相互作用的结果。因此，药物遗传学检测应作为额外的临床工具进行整合，使每位患者都能接受个性化、精准的治疗，其中考虑影响药物反应的所有因素。为医师给患者实现个体化、安全用药提供参考数据，从而保障患者合理安全用药。 |
